188762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-5(htt)-pirimidének előállítására
13 188 762 14 Egyes olyan (XII) általános képletű vcgyülctck, amelyek a fcnilgyíírü 4-hclyzetébcn hidroxilcsoporllal vannak helyettesítve, önmagukban ismert módszerekkel olyan (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyek az említett helyzetben alkoxi- vagy 1—4 szénatomos nlkiltio-csoportof tartalmaznak; egyes olyan (XII) általános képletű vegyületek pedig, amelyek a fenilgyűrü 4-helyzetében aminocsoporttal vannak helyettesítve és R26 helyén hidroxilcsoportot tartalmaznak, olyan (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben a fenilgyűrü 1-4 szénatomos alkiltio-csoporttal, halogénatommal, ciano- vagy szubsztituált aminocsoporttal van helyettesítve vagy hidrogénatomot tartalmaz; ezek az átalakítási reakciók is a szakmabeliek számára jól ismert módszerekkel valósíthatók meg. A (XIII) általános képletű vegyületekben a Z szubsztituens célszerűen legfeljebb 10 szénatomos dialkil-amino- vagy gyűrűs aminocsoportot képvisel; különösen előnyös szubsztituens a dimetil-aminocsoport. A (XIV) általános képletű vegyülettel való reakciót a Mannich-reakció szokásos ismert reakciókörülményei között folytathatjuk le. Azt találtuk, hogy ez a reakció előnyösen megy végbe felemelt, célszerűen 100 °C és 200 °c közötti hőmérsékleten, megfelelően magas forráspontéi oldószerben, például valamely glikolban, különösen etilén-glikolban. A tiocsoport eltávolítása célszerűen hidrogcnolízis útján történik valamely átmeneti fém katalizátorként való alkalmazásával ; különösen alkalmas katalizátor erre a célra a Raney-nikkel. A reakciót általában poláris oldószerbe, például valamely 1 —4 szénatomos alkanolban, elsősorban metanolban vagy etanolban folytatjuk le. Ez a módszer azonban szintén nem tekinthető előnyösnek olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek a katalitikus hidrogénezéssel szemben érzékeny szubsztituenseket tartalmaznak. Y előnyösen hidroxilcsoportot képvisel; ilyen esetben az eliminációs reakciót savas közegben folytatjuk le. A szusztituált szulfoniloxi-csoportok bázisos körülmények között bázisos közegben történhet. A (XV) általános képletű vegyületelet, amennyiben azok Y helyén hidroxilcsoportot tartamaznak, általában valamely oldószer jelenlétében dehidratálhatjuk. Erre a célra oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk 2-4 szénatomos aikanolokat. Általában savas közegben dolgozunk, valamely erős sav, például ásványi sav alkalmazásával. Különösen előnyösnek mutatkozott a sósav ilyen célra való alkalmazása. Az R1 és R2 helyén hidrogénatomot, Y helyén pedig hidroxilcsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlaton szemléltetett reakciólépések útján állíthatók elő. (A képletekben szereplő szubsztituensek jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel, R29 jelentése —OCH2CH2CH(OC2H5)2 csoport. Az olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyek Y helyén hidroxilcsoportot tartalmaznak, az R1 és R2 szubsztituensek pedig a gyürűbeli oxigénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot képviselnek, a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlaton szemléltetett módon állíthatók elő. A reakcióvázlaton ábrázok reakciók közelebbi részleteit a példákban ismertetjük. Az Y helyén hidroxilcsoporttól különböző szubsztituenst tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel állíthatók elő a megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vcgyülctckből. A (XVI) általános képletű vegyületek ciklizálása az ilyen reakciók esetében szokásos körülmények között, például a Harfenist [J. Org. Chem,, 37, 841 (1972)] vagy Bohlman (Liebigs Ann. Chem., 1980, 185) által leirt módon hajtható végre. Azt tapasztaltuk, hogy ezt a reakciót előnyösen valamely magas forráspontú, szolvatáló oldószerben, vagyis 100 °C és 300 °C közötti, különösen 200 °C és 300 °C közötti forráspontú oldószerben folytathatjuk le. A reakció lefolytatása célszerűen valamely közömbös gázlégkörben, például nitrogén-gázlégkörben történhet. Ezt a reakciót felhasználhatjuk olyan biciklusos gyűrűrendszerek előállítására is, amelyek előnyös közbenső termékek a (II) általános képletű vegyületek előállítására. A (XVI) általános képletű vegyületek a szokásos módszerekkel állíthatók elő, például valamely megfelelő fenolnak egy halogénezett alkinnal, valamely bázis jelenlétében, szolvatáló poláris oldószerben, például valamely dipoláris aprolikus oldószerben történő rcagáltatása útján. Ezt a reakciót célszerűen 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (XVII) általános képletű vegyületek 2,4-diamino-5-hidroximetil-piridinnel való reagáltatása általában az I 413 471 sz. nay-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények között folytatható le. Célszerűen tehát valamely mindkét reagáló anyag oldására képes poláris, nem fenolos oldószerben, nem túlságosan magas például 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót előnyösen valamely erősen savas katalizátor, például sósav, ecetsav, metánszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében folytatjuk le. A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy olyan esetekben, amikor a végtermékben bizonyos gyűrűbeli szubsztituensek vagy maga az x telítetlen gyűrűrendszert képeznek, nem ajánlatosé termékek előállítására oly módszereket alkalmazni, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között nem kívánatos változásokat idézhetnek elő a végtermékben, mint például hidrogenolízis vagy a jelenlevő kettőskötésre történő addíció esetében. A találmány szerinti eljárás (IX)-(XII), (XV) és (XVI) általános képletű közbenső termékei új vegyületek. A találmány az ember- és állatgyógyászatban is új lehetőséget teremt az eddig nem ismert (II) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazásának lehetővé tétele révén. Az embergyógyászatban a (II) általános képletű vegyületeket előnyösen bakteriális fertőzések gyógykezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint az új vegyületek farmakológiái tulajdonságait az alábbi példák szemléltetik közelebbről. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
