188762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-5(htt)-pirimidének előállítására
85 sékleten tartott oldatához cseppenként, 3 perc alatt 2,4 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (3,6 mmól) adunk. További 3 perc múlva 0,33 ml (4,3 mmól) N,N-dimetil-formamidot adunk az elegyhez. Az clcgyct további 10 percig —78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 5 ml ctanolt adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —75 °C alatt tartjuk. Az elegyhez ezután 10 ml n sósavoldatot adunk és az elegy hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk felemelkedni. Ezután az elegyet 3 ml 5 n nátrium-hiroxid-oldattal meglúgosítjuk és 50—50 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga üvegszerü maradékot szilikagél-oszlopra visszük és diklór-metánnal eluálunk; 437 mg (53 96) cím szerinti vegyületet kapunk sárga tűkristályok alakjában. Metanol és víz elegyéből történő átkristályositás után a termék 83-84 °C-on olvad. Elemzési adatok a C13H14N202 képlet alapján: számított értékek: C 67,81 %, H 6,13 96,- N 12,17%; talált értékek: C 67,70 %, H 6,18 %, N 12,13 %. D) 2,4 - Diamino - 5 - (8 - dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - kinolil - metil) - pirimidin A fenti módon kapott 8 - dimetilamino - 7 - metoxi - 5 - kinolin - karbaldehiet a 3. példa B) és C) szakaszaiban leírt módon dolgozzuk fel tovább; így 68 %os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja és 'H-NMR színképe azonos a 64. példa B) szakasza szerint előállított vegyületével. 66. példa 2,4 - Diamino - 5 - (8 - dimetilamino - 7 - metil - 5 - kinolil - metil) - pirimidin A) 0,85 g ß-morfolino-propionitril, I ml dimetilszulfoxid és 40 mg száraz nátrium-metoxid elegyét nitrogén-gázlégkörben 65 °C hőmérsékleten melegítjük keverés közben. Az elegyhez 1 g 8 - dimetilamino- 7 - kinolin - 5 - karbaldehid.2 ml dimetil-szulfoxiddai készített oldatát adjuk és az elegyet 75 °C-ra melegítjük. 2,5 perc múlva a reakcióelegy mintájának gáz —folyadék-kromatográfiai elemzése (3 % ov 210 + 2 % ov 101, 152 cm-es oszlop, 200 °C) azt mutatja, hogy az aldehid teljes mennyisége elreagált. A terméket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres Tázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Maradékként 1,3 g 2 - (8 - dimetil - amino- 7 - metil - 5 - kinolil - metil) - akril - nitrilt kapunk világosbarna szilárd termék alakjában, amelyet azután izopropanolból kristályosítunk. 60 MHj 'H-NMR (deuterokloroformban) 5: 2,55 (3H, s, —CH3), 3,H6H, s, —N(CH3)2), 3,1 - 3,35 (4H, m, — 3,48-3,7 (4M, m. ()' J< 3,9 (JH, széles s, —CH2—), 6,71 (1H, s, alkénes proton), 7,16-7,44 (1H, m, H-4), 7,35 (IH, s, H-6), 8,03-8,23 (IH, m, H-3), 8,8-9,0 (IH, m, H-2). ÍR (nujol mull) .9miU cm-1: 2185, 1660, 1240, 1120. B) 0,3 g fenti módon kapott 2 - (8 - dimetilamino - 7 -metil - 5 - kinolil - metil) - akril - nitril, 0,313 g guanidin-karbonát és 0,6 ml dimetil-szulfodix elegyét olajfürdőben 1 óra hosszal melegítjük 180 °C hőmérsékleten. Az clegyel azután lehűtjük, majd víz és ctilacetát között megoszlatjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott poralakú terméket szilikagél-oszlopra visszük és kloroformmal, majd 5 96 metanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk, 181 mg (68,5 96) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga szilárd termék alakjában. 60 MH3 'H-NMR (deuterokloroformban) 5: 2,48 (3H, s, — CH3), 3,08 (6H, s, —N(CH3)2), 4,03 (2H, széles s, —CH2—, 5,74 (2H*, széles s, —NH2), 6,23 (2H*, széles s, —NH2), 7,07 - 7,6 (3H, m, H - 4’, 6’ y H - 6), 8,2-8,5 (IH, m, H-3’), 8,74-8,92 (IH, m, H-2'). * Deuterium-oxid hozzáadására a szignál eltűnik. A fenti terméket sósavat tartalmazó 95 %-os etanolból átkristályosítjuk; ily módon a fenti vegyület dihidrokloridját kapjuk; op.: 250-252 °C (boml.). Elemzési adatok a C,7H20Ne . 2 HC1.0,25 H20 képlet alapján: számítolt értékek: C 52,92 96, H 5,88 96, N 21,78 96, Cl 18,38 96; talált értékek: C 52,77 %, H 5,90%, N 21,74 %, Cl 18,22 %. 86 67. példa A találmány szerinti eljárással előállított különböző vegyületek (amelyeket az alábbi táblázatokban a példák előtti vegyületfelsorolás sorszámával jelöltünk meg) biológiai tulajdonságait (különféle mikroorganizmusok ellen hatásos minimális gátló koncentrációit) az alábbi I. és II. táblázatban foglaltuk össze. Összehasonlításul megadtuk a trimetoprim [TMP, 2,4 - diamino - 5 - (3,4,5 - trimetoxi - benzil) - pirimidin] megfelelő adatait is. 88 762 5 10 15 20 25 30 35 40 4í> 50 55 60 65 44
