188762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-5(htt)-pirimidének előállítására
53 188 762 54 g (0,286 mól) 3-etoxi-propán-nilril clcgyét 150 ml metanolban 4 óra hosszal forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, azután 150 ml vízzel és 500 ml dietil-éterrel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist 250-250 ml vízzel háromszor, majd 100 ml vízzel egyszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az éteres oldat bepárlása után 55 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 7.1 %-a) kapunk boroslyánszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk lel a következő reakciólépésben. H) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimcloxi - 211 - 1 - benzopirán - 5 - il - mctil) - pirimidin 6,55 g (0,12 mól) nátrium-metilát 40 ml metanollal készített oldatához 11,46 g (0,12 mól) guanidinhidroklorid 25 ml metanollal készített oldatát adjuk, majd a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük a reakcióelegyből és 10 ml metanollal utánamosunk. Az így kapott guanidin-oldatot hozzáadjuk 11,5 g (0,04 mól) 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - 2 - metoxi - metil - propén - nitrilhez és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 3 °C hőmérsékletre hűtjük, amikoris két generációban összesen 5,38 g cím szerinti vegyülctct kapunk sárga színű szilárd termék alakjában. A nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal meghatározott hozam 28,6 %. A termék etanol és víz elegyéből átkristályosított mintája 232 - 234 °C-on olvad. 38. példa A) 3 - (7,8 - Dimetoxi - 2H - ! - benzopirán - 5 - il)- 2 - dimetoximetil - propán - nitril 8,86 g (0,164 mól) nátrium-metilát és 8,86 g (0,164 mól) 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il)- 2 - metoximetil - propén - nitril - amelyet a 37. példa A) szakaszában leírt módon állítottunk elő - elegyét 60 ml metanolban 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és 200 ml vízzel hígítjuk. A kapott oldatot 200 ml toluollal egyszer, majd 100— 100 ml toluollal kétszer extraháljuk; az. egyesített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként barna színű olajat kapunk, amelyet csökkentett nyomáson desztillálunk. Ily módon 15,9 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 62 %-a) kapunk sárga színű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. B) 2,4 - Diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidin 1194 g (0,125 mól) guanidin-hidroklorid és 6,81 g (0,126 mól) nátrium-metilát 100 ml metanolban történő elegyítése után akivált nátrium-kloridot kiszűrjük a reakcióelegyből. A szűrletként kapott metanolos guanidin-oldatot hozzáadjuk 15,9 g (0,05 mól) 3 - (7,8- dimcloxi - 211 - 1 - benzopirán - 5 - il ) - 2 - dimetoximetil - propán - nitrilhez és az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután egy 4,78 g (0,05 mól guanidin-hidrokloridból és 2,72 g (0,05 mól) nátrium-metilátból 25 ml metanollal készített guanidin-oldatot adunk a reakcióelegyhez és ezt további 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelcgy lehűlése során a kívánt termék kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 2,85 g 2,4 - diamino - 5 - (7,8 - dimetoxi - 2H -1 - benzopirán - 5 - il - metil) - pirimidint (az elméleti hozam 18 %-a) kapunk, amely 233 — 234 °C-on olvad. A fentiek során kapott szürlclcl forralással belöményítjük, míg az oldat hőmérséklete nem éri el a 70 °C-ol; további 2,5 órai melegítés után 75 ml metanolt adunk hozzá és a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon további 10,4 g terméket kapunk gyengén színezett szilárd anyag alakjában. A nagynyomású folyadékkromatográfiával meghatározott összhozam 60,3 %. A termék etanol és víz elegyéből álkristályosított mintája 236 °C-on olvad. 39. példa A) 2 - Ciano - 3 - (7,8 - dimetoxi - 211 - 1 - benzopirán - 5 - il) - propénsav - ctilészlcr 11,3 g (0,1 mól) cianoecetsav-etilészter, 22,0 g (0,1 mól) 7,8 - dimetoxi - 5 - formil - 2H - 1 - benzopirán, 1,02 g (0,01 mól) piperidin és 0,36 g (0,006 mól) ecetsav elegyét 100 ml benzolban 5 óra hosszat forraljuk, miközben a vizet azeotropos úton eltávolítjuk a reakcióelegyből, azután lehűlni hagyjuk a reakcióelegyet. A kapott oldatot először 200 ml vízzel, majd 200 ml 0,5 n sósavoldattal, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 200 ml vízzel extraháljuk, azután pedig vízmentesmagnézium-szulfáttal szárítjuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 21,1 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 66,9 %-a) kapunk narancsszínű szilárd termék alakjában, amely 104,5— 107,5 °C-on olvad. B) 2 - Ciano - 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - propánsav - etilészter 19,9 g (0,63 mól) 2 - ciano - 3 - (7,8 - dimetoxi - 2H - 1 - benzopirán - 5 - il) - propénsav - etilészter és 500 ml etanol elegyéhez nitrogén-gázlégkörben 4 ml ecetsavat adunk, majd nyomnyi mennyiségű brómkrczolzöld hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. A melegítés megszüntetése után 4,4 g (0,07 mól) nátrium-ciano-bórhidrid 100 ml etanolla! készített oldatát és ugyanakkor 11 ml ecetsavat adunk az elegyhez. Az elegyet nitrogén-gázlégkörben 2 óra hosszat keverjük, majd 10 ml ecetsavat adunk hozzá és az etanoll csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Sárga színű szilárd terméket kapunk, ezt 250 ml etil-acetátban oldjuk, 125 ml vízzel, majd háromszor 100—100 ml telített nátrium-hidrogén-5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 50 55 60 65 28
