188762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-5(htt)-pirimidének előállítására
1 188 762 2 A-/\ atomot képvisel - aminálása, vagy (XU1) általános képletű vegyiiletek - ahol Z halogénatomot képvisel - (XIV) általános képletű vegyületekkel - ahol T hidroxil- vagy alkiltío-csoportot képvisel - való reagáltatása útján. Az új vegyiiletek erős baktcricid hatásúak anaerob baktériumokkal szemben is. A találmány tárgya eljárás új 2,4 - diamino - 5 - (szubsztituált) - pirimidinek, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Bizonyos 2,4 - diamino - 5 - bcnzil - pirimidinckről már kimutatták, hogy azok hatásosan gátolják a dihidrofolsav tetrahidrofolsavvá történő redukcióját katalizáló dihidrofolát-reduktáz (DHFR) enzim működését. E tulajdonságuk alapján ezeket a vegyületeket eredményesen alkalmazták főként bakteriális fertőzések gyógykezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaiként. így a 875 562 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás egyebek között a benzi(csoporton három 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 2,4- diamino-5-benzil-pirimidinek előállítását ismertette. Az idézett szabadalmi leírás különösen kiemeli a 2,4 - diamino - 5 - (3,4,5 - trimetoxi - benzil) - pirimidint (trimetoprim), amely az eddig ismert leghatásosabb baktériumellenes szer a 2,4-diamino-5-benzilpirimidinek körében. Hatásmódjuk következtében ezek a benzil-pirimidinek fokozzák a szulfonamídok baktériumellenes aktivitását; így a trimetoprimet az utóbbi évtizedben széles körben alkalmazták az embergyógyászatban különféle szulfonamidokkal, különösen szulfametoxazollal (5 - melil - 3 - szulfanilamido - izoxazol) kombináltan, bakteriális fertőzések gyógykezelésére. A 957 797 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás egyebek között a 2,4 - diamino - 5 - (1 - naftil - metil) - pirimidin előállítását ismerteti és ezt a vegyületet is előnyösen biológiai aktivitású szerként írja le. A további vizsgálatok azonban azt mulatták, hogy ez a vegyület jóval kevésbé hatásos a trimetoprimnél. Sajnálatos módon, míg a trimetoprim kiváló aktivitást mutat az aerob baktériumok legtöbb fajtája ellen, addig az anaerob baktériumokkal szembeni aktivitása kevésbé kiemelkedő és bizonyos aerob baktériumokkal szemben is előnyös lenne aktivitásának növelése. Most a 2,4-diamino-5-(szubsztituá!t)-pirimidinek egy új csoportját sikerült előállítani, e vegyületek legnagyobbrészt a trimetoprimhez hasonló szintű aktivitással rendelkeznek az aerob baktériumokkal szemben, az anaerob baktériumokkal szembeni aktivitásuk pedig határozottan jobb a trimcloprimcncl. Néhány ilyen új vegyület számottevően felülmúlja a trimetoprim hatását Gram-pozitív aerob baktériumokkal, különösen Staphylococcus aureus baktériumokkal szemben és némelyek az új vegyiiletek közül a trimetoprimétől eltérő farmakokinctikai proliit mutatnak, igy például hosszabb a felezési idejük, mint trimetoprimé. A találmány tárgya tehát eljárás a csatolt rajz szerinti (II) általános képletű vegyületek, sóik, N-oxidjaik és adott esetben aminocsoporttal vagy l - 6 szénatomos alkoxi-kabonil-amino-csoporttal helyettesített 1 — 4 szénatomos alkanoil-csoportta! képezett N- acilszármazékaik előállítására; ebben a képletben X olyan 6-tagú gyűrű, amely 3 kctlőskölcst tartalmaz, amikoris a gyűrű X tagja —N= vagy —CH=, vagy 2 kettőskötést tartalmaz, amikoris az X gyűrűtag —N=, —CH=, —CH2—, —NH— vagy a fenilgyűrü 5-hclyzctéhez szomszédos —O— atom, vagy pedig I keltőskötést tartalmaz, amikoris az X gyűrűtag —CHj— vagy —NH—, vagy a fenilgyürü 5-heIyzetével szomszédos —O— atom; R1 és R2 egyenlő vagy különböző jelentésüek, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, mimeliett e csoportok adott esetben 1-3 halogénatommal lehetnek helyettesítve, vagy pedig R1 és R2 ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik és a szénatommal együtt egy \ \ "''CH C=0 vagy C ,_,IT3 csoportot képez; R3 és R4 egyenlő vagy különböző jelentésüek, jelentésük hidrogén- vagy halogénalom, 2-4 szénatomos alkenil-, 1-4 szénalomos alkiltio-, nitrovagy hidroxilcsoport, adott esetben egy vagy két 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy I -4 szénatomos acilcsoporttal helyettesített aminocsoport, pirrolilcsoport, adott esetben 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 —4 szénatomos alkil- vagy I —4 szénatomos alkoxicsoport ; azzal a megszorítással, hogy ha R1, R2 és R3 mindegyike hidrogénatomot képvisel, akkor R4 nem lehet hidroxilcsoport, ha az X gyűrűtag —CH= csoport és nem lehet R4 hidrogénatom sem, továbbá, hogy R1 és/vagy R2 nem kapcsolódik a fcnilgyűrű 6-hclyzctével szomszédos szénatomhoz, továbbá ha az X gyűrűtag—O—, akkor az X gyűrütaggal szomszédos szénatomhoz nem kapcsolódik halogénatom vagy alkoxicsoport. Könnyen belátható, hogy R1 és R2 nem lehet =0 vagy geminális dimetilcsoport, ha X aromás gyűrűt képvisel. A fenti meghatározásokban szereplő halogénatomok előnyösen klór- vagy brómatomok lehetnek. Különösen előnyösek a (11) általános képletű vegyületek körében a szükebb körű (III) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint ezek sói, N- oxidjai és a (II) általános képletnél adott meghatározásnak megfelelő acilszármazékai; ebben a képletben X , R1 és R2 jelentése megegyezik a (II) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
