188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 188 742 2 6,59 g (20,0 mmól) 3 - amino - 4 - {2 - [(5 - dimetilamino - metil - 2 - furil) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxidot — amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - 200 m! metanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót a teljes oldódásig enyhén melegítjük, majd 13,3 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékot 70 ml abszolút etanollal eldörzsöljük. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 4,3 g N - {2 - [(5 - dimetil - amínometil - 2- furil) - metiltio] - etil} - etán - diimidamid - trihidroklorid - hidrától (az elméleti hozam 52 %-a) kapunk, amely bomlás közben 166—169 "C-on olvad. Elemzési adatok a C12H2,NsOS • 3 HC1 • H20 képlet alapján : számított értékek: C 35,08 %, H 6,38 %, N 17,05 %, S 7,80 % ; talált értékek: C 34,85 %, H 6,24 %, N 17,45 %, S 7,97 %. B) 3 - Arnino - 4 - {2 - [(5 - dimetilaminometil - 2 - furil) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazol 12,3 g (30,0 mmól) N - {2 - [(5 - dimetilaminometil - 2 - furil) - metiltio] - etil) - etán diimidamid - trihidroklorid - hidrátot — amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő — 150 tnl dimetil-formamidban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben 7,2 ml (12,1 g, 90 mmól) kén-monokloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd a dimetilformamid körülbelül felét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó fekete oldatot ! liter vízbe öntjük, kálium-karbonáttal meglúgositjuk és előbb etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 9,0 g fekete gyantaszerü nyers terméket kapunk, ezt preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, 100 rész etil-acetát, 10 rész 2-propanol és 0,5 rész ammónium-hidroxid eiegyét alkalmazva mobil fázisként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból 1,24 g 3 - amino - 4 - (2 - [(5 - dimetilaminometil - 2 - furil) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazolt kapunk gyantaszerü alakban. E termék egy részét ekvivalens mennyiségű 2 n metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, amikoris a cím szerinti vegyület hidroklorid-sóját kapjuk. Elemzési adatok a C12HJ9N5S20 • HC1 képlet alapján: számított értékek: C 41,18 %, H 5,76 %, N 20,02 %, S 18,33 %; talált értékek: C 40,54 %, H 5,70 %, N 19,39 %, S 18,44 % (a fenti talált értékek 1,65 % H20 figyelembevételével korrigálva vannak). A fenti módon kapott terméket acetonban ekvivalens mennyiségű ciklohexil-szulfaminsavval kezelve a cím szerinti vegyület ciklohexil-szulfamátsóját kapjuk, amely 93-95 °C-on olvad. Elemzési adatok a Ci2H19N5S20 • C6H,3N03S képlet alapján: számított értékek: C 43,88 %, H 6,55 %, N 17,06 %, S 19,53 %; talált értékek: C 43,77 %, H 6,17 %, N 17,21 %, S‘ 19,58 %. 3. példa 3-Amino-4-{2-[(5-dimeliIaminometiI-4-metiI-2-tienil)-metiltio]etil-amino}-1,2,5-tiadiazol A) N - {2 - [(5 - Dimetilaminometil - 4 - metil - 2 - tienil) - metiltio] - etil} - etán - diimidamid - tnhidroklorid 17,9 g (50,0 mmól) 3 - amino - 4 - {2 - [(5 - dimetilamino - metil - 4 - metil - 2 - tienil) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxidot - amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt általános eljárás szerint állítottunk elő - 500 ml metanolban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben 33,3 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet további 3 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük és a víz feleslegét abszolút etanol hozzáadásával történő azeotropos desztilláció útján eltávolítjuk. Maradékként csaknem színtelen kristályos terméket kapunk, ezt 200 ml 0 °C hőmérsékletre lehűtött abszolút etanollal eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 16,9 g N - {2 - f(5 - dimetilaminometil - 4 - metil- 2 - tienil) - metiltio] - etil} - etán - diimidamid - trihidrokloridot (az elméleti hozam 80 %-a) kapunk, amely bomlás közben 206 — 220 °C-on olvad. >0 % metanol és etil-acetát elegyéből történő átkistályosítás után a termék bomlás közben 210-221 °C-on olvad. Elemzési adatok a CI3H23N5S2 ■ 3 HCI képlet alapján: számított értékek: C 35,92 %, H 6,20 %, N 16,56 %, S 15,17 % ; talált értékek: C 36,76 %, H 6,33 %, N 16,97 %,S 15,54 %. B) 3 - Amino - 4 - {2 - [(5 - dimetilaminometil - 4 - metil - 2 - tienil) - metiltio] - etil - arnino} - 1,2,5- tiadiazol 6,34 g (15,0 mmól) N - {2 - [(5 - dimetilaminometil - 4 - metil - 2 - tienil) - metiltio] - etil} - etán - diimidamid - trihidrokloridot - amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő — 60 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 6,1 g (45,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
