188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 188 742 2 mmól) kén-monokioridot. A keverést szobahőmérsékleten 4 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és 100—100 ml diklór-metánnal többször extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és betöményítjük; 3,4 g fekete gyantaszerü nyers terméket kapunk. Ezt preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, 100 rész díklór-metán, 10 rész 2-propanoI és 0,5 rész ámmónium-hidroxid elegyét alkalmazva mobil fázisként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból 98 % körüli tisztasággal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt a terméket ekvivalens mennyiségű 2 n hidrogén-kloridoldaftal kezeljük és így a cím szerinti vegyület hidroklorid-sóját kapjuk. Elemzési adatok a Ci3H21NsS3 - HC1 képlet alapján : számított értékek: C 41,09 %, H 5,84 %, N 18,43 %, S 25,32 %; 0,51 % H20 figyelembevételével korrigált talált értékek: C 40,78 %, H 5,63 %, N 18,31 %, S 25,44 %. NMR (dimetil-szulfoxid-dÄ + D,Ó): a - 2,12 (szingulett, 3H, tiofén-metil-), . 2,72 [szingulett + triplett, 8H, (CH3)2N- és ~(CH2)2-] 3,42 (triplett, 2H, -CH2-N = ) 3,98 (szingulett, 2H +, -CH2-S~ + DOH) 4,38 (szingulett, 2H, ~CH2-N = ( 6,82 (szingulett, 1H, tiofén-H0. 4. példa 3-Amino-4-[3-(3-pirrolidinometilfenoxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol A) N - [3 - (3 - Pirrolidinometíl - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid 13,4 g (38,3 mmól) 3 - amino - 4 - [3. - (3 - pirrolidinometíl - fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxidot - amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - 350 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 25,5 ml tömény sósavat adunk és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután betöményítjük, a vizet abszolút etanol hozzáadásával történő azeotropos desztilláció útján eltávolítjuk és a kapott kristályos maradékot 150 ml abszolút etanolla) eldörzsöljük. Az így kapott terméket leszűrjük és megszárítjuk; 10,8 g N - [3 - (3 - pirrolidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 195-203 °C-on olvad. számított értékek: C 46,55 %, H 6,84 %, N 16,97 %, talált értékek: C 46;55 %, H 6,93 %, N 16,93 %. 1 B) 3 - Amino - 4 - [3 - (3 - pirrolidinometil - fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol 8,25 g (20,0 mmól) N - [3 - (3 - pirrolidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidrokloridot - amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő — 80 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés közben 5,4 g (40,0 mmól) kén-monokloridot adunk és az elegyet nitrogéri-gázlégkörben 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután bepároljuk, maradékként sötét gyantát kapunk, ezt 500 ml vízben szuszpendáljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és KO— Ï00 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bt pároljuk; 7,5 g sötét színű gyantaszerű nyers terméket kapunk. Ezt preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, sziliki gélen, 100 rész diklór-metán, 5 rész 2-propanol és 0,5 rész ámmónium-hidroxid elegyét alkalmazva mobil fázisként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 1,64 g tisztított 3 - amino - 4 - [3 - (3 - pirrolidinometil- fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazolt (az elméleti hozam 24,6 %-a) kapunk. Ezt a terméket abszolút etanolban ekvivalens mennyiségű 2 n hidrcgén-klcrid-oldattal kezeljük és így a fenti vegyület hidroklorid-sóját kapjuk 1,13 g mennyiségben; op.: 138-140 °C. Elemzési adatok a C16H23N5OS • HC1 képlet alapján: számított értékek: C 51,95 %, H 6,54 %, N 18,93 S 8,67 %; Kiált értékek: C 51,97 %, H 6,36 %, N 18,63 %, S 8,76 %. Elemzési adatok a C16H2SN50 • 3 HC1 képlet alapján: 5. példa 3-Amino-4-[3-(3-piperidinometilfenoxi)-propil-amino]-l,2,5-tiadiazol Ez a példa az 1. példa B) lépésének oly változata, amelyben kisebb mennyiségű kén-monokloridot és rövidebb reakcióidőt alkalmazunk. 12,08 g (28,3 mmól) N - (3 - (3 - piperidinometil - fenoxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklor d 120 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenz ójához keverés közben 7,54 g (56,6 mmól) kénmonokloridot adunk és az elegyet nitrogén-gázlégkőrben 3 óra hosszat keverjük. Ezután a dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
