188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 188 742 2 15 20 25 útján; a (II) általános képletben szereplő R', Z, A , m és n jelek jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározások szerintivel. A találmány szerinti eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületeinek előállítási módját az aláb- 5 biakban szintén ismertetni fogjuk. A találmány szerinti eljárás kiterjed a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges tautomer alakjának, diasztereoizomer alakjának és optikailag aktív 10 izomerjeinek, valamint ezek elegyeinek előállítására is. Ugyancsak kiterjed a találmány köre a fenti vegyületek hidrátjainak, szolvátjainak, valamint gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus sóinak az előállítására is; „gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus sók” alatt elsősorban a sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, ecetsavval, propionsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, maleinsavval, borkősavval, cítromsavval, levulinsavval, benzoesavval, borostyánkősavval és hasonló, a szóbajöhetö adagolásban nem-toxikus savakkal képezett savaddíciós sókat értjük. Az (I) általános képletű vegyületekben R1 helyén előnyösen hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos) alkilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban azonban hidrogénatom állhat. Az A szubsztituens előnyösen a fent megadott módon helyettesített fenil-, furil- vagy 3Q tíenilcsoport, különösen előnyösen a fent megadott módon helyettesített fenilcsoport lehet. Z helyén kén- vagy oxigénatom áll, ha A helyén helyettesített fenilcsoport szerepel, akkor Z előnyösen oxigénatomot képvisel, m jelentése 0 vagy 1 és n jelentése 35 2 vagy 3, ha A helyén helyettesített fenilcsoport áll, akkor m előnyösen 0, n pedig előnyösen 3. R5 helyén előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban azonban hidrogénatom állhat. Rö és R7 külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet, 40 vagy a két szubsztituens a nitrogénatommal együtt előnyösen pirrolidino- vagy piperidinocsoportot képezhet. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében vala- 45 mely (II) általános képletű vegyület kén-monokloriddal (S2C12), kén-dikloriddal (SC12) vagy biszftálimido-szuífiddal való reagáltatása útján állítjuk elő, amint ezt az (A) reakció-vázlat szemlélteti; az (A) reakció-vázlatban szereplő (II) és (I) általános 50 képletekben A, Z, R\ m és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárás során I mól (II) általános képletű kiindulási vegyületre legalább körülbelül 1 mól kén-monokloridot vagy kén-diklori- 55 dot alkalmazunk; előnyös azonban, ha a kénmonokloridot illetőleg kén-dikloridot feleslegben, tehát l mól (II) általános képletű vegyületre körülbelül 2 — 3 mól mennyiségben alkalmazzuk. Azt találtuk, hogy kén-diklorid alkalmazása esetén a kapott reakciótermék gyakran kevésbé tiszta és így a tisztított termék hozama kisebb, mint kénmonoklorid alkalmazása esetén, ezért rendszerint előnyösebb; ha a fenti reakciót kén-inonokloriddal folytatjuk le. Az alkalmazott reakcióhőmérséklet60 6E nek nincs döntő jelentősége ; általában előnyös, ha a reakciót körülbelül 0 °C-tól körülbelül 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten, különösen célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidőnek nincs különösebb jelentősége a találmány szerinti eljárásban; általában a szükséges reakcióidő függ az alkalmazott reakcióhőmérséklettől. így a reakcióidő a rendes körülmények között körülbelül 30 perctől körülbelül 6 óráig terjedhet. Amennyiben a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le, az előnyös reakcióidő körülbelül 1,5 óra és 4 óra között lehet. A reakciót célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer és dimetil-formamid elegyében folytathatjuk le; különösen előnyösen azonban, ha dinit til-formamidban folytatjuk le a reakciót. A találmány szerinti eljárással előnyösen oly (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek a szűkebb körű (P) általános képletnek felelnek meg; e képletben R hidrogénatomot vagy (1 - 4 szénatomos) alkilcsoportot, Z oxigén- vagy szénatomot képvisel, m =0 vagy 1, n = 2 vagy 3, A’ jelentése pedig valamely (c’), (d’), (e’) vagy (f) általános képletű csoport és ezekben R5' hidrogénatomot vagy metilcsoportot, P6' és R7 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot, vagy a két jel a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárásnak ez az előnyös kiviteli módja kiterjed az (I’) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható nemtoxikus sóinak, valamint hidrátjainak és szolvátjaínak az előállítására is. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli alakja esetében (I) általános képletű vegyületként a szűkebb körű (la) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható nem-toxikus sóit, bidrátjait és szolvátjait állítjuk elő ; az (la) általános képletben R1” hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Re” és R7” külön-külön metilcsoportot, vagy a két jel a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás egy másik különösen előnyös kiviteli alakja esetében (I) általános képletű vegyületként a szűkebb körű (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható nem-toxikus sóit, hidrátjait és szolvátjait állítjuk elő ; az (Ib) általános képletben R1” és R5’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R6”' és R7”' egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás egy további különösen előnyös kiviteli alakja esetében (I) általános képletű vegyületként a szűkebb körű (Ic) általános képlet-3
