188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 ! 88 742 2 ban oldunk és 2,74 g (18,6 mmól 3 - amino - 4 - metoxi - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxiddal reagáltatjuk a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt általános módszer szerint. Ily módon 3 - amino - 4 - [3 - (6 - piperidinomeíil - 2- piridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1- oxid oldatát kapjuk. E termék tisztított mintája 145- 147 °C-on olvad. B) N - [3 - (6 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid A fenti A) szakaszban leírt módon kapott termék metanolos oldatát 100 ml térfogatra hígítjuk és 12,4 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, a maradékot 80 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az elkülönített vizes réteget bepároljuk, n-propanolt adunk hozzá, majd nagyvákuumban teljesen bepároljuk; hab alakjában kapjuk a cím szerinti vegyiiletet. C) 3 - Amino - 4 - [3 - (6 piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol A fenti B) szakasz szerint kapott nyers termékhez 80 m! diklór-metánt és 7,69 ml trietil-amint adunk, majd ezt az elegyet 7,35 g (18,5 mmól) bisz-ftálimido-szulfidda! (dimetil-fonnamidos szolvát alakjában) kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 50 ml 4 n nátrium-hidroxidoldattal, ezt követően vízzel, majd telitett vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként a cím szerinti nyers terméket kapjuk. Ezt 100 g szilikagéten (230 - 400 szitafinomsággal) kromaiografáljuk, etil-acetát és metanol 95 : 5 arányú elegyével eíuálunk és igy az eluátumbói 3,63 g tisztított cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában. Ezt a terméket ekvivalens mennyiségű ciklohexüszuífaminsavva! reagáltatjuk acetonban és igy a cím szerinti vegyület ciklohexil-szulfamát-sóját kapjuk, amely 125,5- 131 °C-on olvad. Elemzési adatok a Ci6H24N6OS ■ C6Hl3N03S képlet alapján: számított értékek: C 50,07 %, H 7,07 %, N 18,58 %, S 12,15 % ; talált értékek: C 50,02 %, H 7,03 %, N 18,54 %, S 12,14 %. 14. példa 3-Amino-4-[3-(6-dimetilaminometil-2-piridi!oxi)-propi!-amino]-l,2,5-tiadiazol 3 - (6 - Dimetilaminometi! - 2 - piridiloxi) - propil - amint — amelyet a 2 098 988 sz. közzétett nagybritanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - metanolos oldatban 3 - amino -4 - metoxi - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxídda! reagáltatu ik a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leirt általános eljárás szerint, majd a kapott 3 - amino - 4 - [3 - (6 - piperidinometil- 2 - piridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol- í - oxidot a jelen leírás 1. példájának A) szakaszában leírt általános eljárás szerint és ezt követően vagy az I. példa B) szakaszában vagy a 10. példában leírt módon reagáltatjuk tovább és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 15. példa 3-Amino-4-{2-[(6-dimetilaminometií-2-piridil)-metilfio]-etil-arnino}-1,2,5-tiadiazol 3 - Amino - 4 - { 2 - [(6 - dimetilaminometil - 2- piridii) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazol - >xid — amelyet a 2 067 987 sz. közzétett nagybritanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő — szuszpenzióját az 1. példa A) szakaszában és ezt követően vagy az I. példa B) szakaszában, vagy a 10. példában leírt módon reagáltatunk; termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. példa 3-Amino-4-{2-[(6-piperidinometil-2-piridi!)-metiltio]-eti!-amino}-1,2,5-tiadiazol 3 - Amino - 4 - {2 - [(6 - piperidinometil - 2 - p rldil) - metiltio] - etil - aminoj - 1,2,5 - tiadiazol 3 - Amino - 4 - {2 - [(6 - piperidinometil -. 2 - p>ridil)-metiltio] - etil - aminof - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxidot - amelyet a 2 067 987 sz. közzétett mgy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítottunk elő - az I. példa A) szakaszában é: ezt követően vagy az 1. példa B) szakaszában, vagy a 9. példában leírt módon reagáltatunk; termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 17. példa Az I. példa A) szakaszában leírt módon és ezt követően vagy az 1. példa B) szakaszában, vagy a 5. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3 - amino - 4 - [3 - (3 - I iperidinometil - fenoxi) - propii - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxid helyett kiindulási anyagként az i tább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk ekvimolekuláris mennyiségben: (a) 3 - amino - 4 - [3 - (3 - piperidinometiltio - fenoxi) - propil - ami no] - 1,2,5 - tiadiazol - ! - oxid, (b) 3 - amino - 4 - [3 - (3 - dimetilaminometiltio - fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - I - oxid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
