188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására

1

188 742

2

(c) 3 - amino - 4 - [3 - (3 - pirrolidinometiltio - fenoxi) - propil - amino] -1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxid,

(d) 3 - amino - 4 - (3 - (4 - dimetilaminometil - 2 - píridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol -1 - oxid, 5

(e) 3 - amino - 4 - [3 - (5 - dimetilaminometil - 3- tieniloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxid,

(í) 3 - amino - 4 - [3 - (5 - piperidinometil - 3 - tieniloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - 10 oxid,

(g) 3 - amino - 4 - {2 - {(4 - dimetilaminometil -2 - piridil) - metiltio] - etil - amino} -1,2,5 - tiadiazol- 1 - oxid,

(h) 3 - amíno - 4 - {2 - [(4 - piperidinometil - 2 - 15 piridil) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazol- 1 - oxid,

és így az alább felsorolt megfelelő vegyületeket kapjuk termékként:

(a) 3 - amino - 4 - [3 - (3 - piperidinometíltío - 20 fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol,

(b) 3 - amino - 4 - [3 - (3 - dimetilaminometiltio- fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol,

(c) 3 - amino - 4 - [3 - (3 - pirrolidinometiltio - 25 fenoxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol,

(d) 3 - amíno - 4 - [3 - (4 - dimetilaminometil - 2 - piridiloxí) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol,

(e) 3 - amino - 4 - [3 - (5 - dimetilaminometil - 3- tieniloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol, 30 (0 3- amino - 4 - [3 - (5 - piperidinometil - 3 -tieniloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol,

(g) 3 - amino - 4 - {2 - [(4 - dimetilaminometil -2 - piridil) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazol, 35

(h) 3 - amino - 4 - {2 - [(4 - piperidinometil - 2 - piridil) - metiltio] - etil - amino} - 1,2,5 - tiadiazol.

A fenti eljárás során alkalmazott kiindulási anyagokat a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai 40 szabadalmi bejelentésben leírt általános eljárás szerint állítottuk elő. Az említett kiindulási anyagok előállításához felhasznált előtermékeket a közzétett 2 067 987, 2 098 988 és 2 063 875 sz. nagy-britanniai és az ugyancsak már közzétett 49 173 sz. euró-15 pai szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokkal, illetőleg ezekkel analóg módon állítottuk elő.

3-Amino-4-[3-(4-piperidinometil-2-piridi!oxi)-propil-amino]-1,2,5-tiadiazol

A) 3 - (4 - Piperidinometil - 2 - piridíloxi) - propil - amin 55

A 2 098 988 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírásban a 3 - (6 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amin - előállítására leírt általános eljárás szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, 60 hogy az ott kiindulási anyagként említett 2-klór-6- metil-piridin helyett egyenértékű mennyiségű 2- bróm-4-metil-piridint alkalmazunk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk olajszerü termék alakjában. 65

számított értékek: C 67,44 %, H 9,30 %,

N 16,85 % ;

talált értékek: C 67,54 %, H 8,98 %,

N 16,55 %.

B) 3 - Amino - 4 - [3 - (4 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxid

6,5 g (26,0 mmól) 3 - (4 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amint - amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő - 90 ml metanolban 3,84 g (26,0 mmól) 3 - amino - 4 - metoxi - 1,2,5 - tiadiazol - 1 - oxiddal reagáltatunk a 2 067 987 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt általános eljárás szerint. A kapott nyers terméket (6,33 g) metanol és acetoniísil elegyéből átkristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 154-158 °C-on olvad.

Elemzési adatok a C,4H24N6OS képlet alapján:

számított értékek: C 52,73 %, H 6,64 %,

N 23,06 %, S 8,80 %; talált értékek: C 52,72 %, H 6,30 %,

N 23,32 %,S 8,74%.

C) N - [3 - (4 - Piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidroklorid

5,0 g (13,7 mmól) B) szakasz szerint kapott terméket 80 ml metanolban oldunk és az oldathoz 9,1 m! tömény sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; maradókként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

D) 3 - Amino - 4 - [3 - (4 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazol

A fenti C) szakasz szerint kapott N - [3 - (4 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil] - etán - diimidamid - trihidrokloridot 50 ml diklór - metán és 5,7 ml trietil-amin elegyében 5,44 g (13,7 mmól) bisz-ftálimido-szulfiddal (dimetil-formamidos szolvát alakjában) elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 40 ml 4 n uátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően vizzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. \ maradékként kapott nyers terméket 90 g szilikagélen (230-400 szitafinomsággal) kromatografáljuk tisztítás céljából; eluensként etil-acetát és metanol 96 : 4 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon

3,44 g 3 - amíno - 4 - [3 - (4 - piperidinometil - 2 - piridiloxi) - propil - amino] - 1,2,5 - tiadiazolt kapunk viszkózus olaj alakjában. Ezt a terméket acetonban ekvivalens mennyiségű ciklohexilszulfaminsavval reagáltatjuk, amikoris a fenti vegyület ciklohexil-szulfamát-sóját kapjuk, amely

124,5- 126 °C-on olvad.

Elemzési adatok a Ci4H23N30 képlçt alapján.

15