188723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-dioxi-benzol-származékok és savaddiciós sóik előállítására
1 188 723 2 potától és testsúlyától, az egyidejűleg esetleg alkalmazott egyéb kezeléstől, a kezelés gyakoriságától, az elérni kívánt hatástól stb. Általában a hatóanyag napi adagja testsúlykilogramm szerinti 0,1-100 mg/kg, szokásosan 1 - 30 mg/kg, mely adag egyszerre vagy több részletben adható be. Szájon át a találmány szerint előállítható hatóanyag tablettázva, kapszulában, poralakban, oldott állapotban, elixírként stb. adható be, parenterálisan steril folyadékként, pl. oldatban, szuszpenzióban adjuk be. Ha a felsorolt kiszerelések valamelyikében adjuk be, a szert nem mérgező szilárd vagy folyékony farmakológiai hordozóval készíthetjük ki. À szilárd hordozó lehet pl. hagyományos zselatin kapszula. A tabletták vagy porcsomagok adjuvánssal vagy anélkül készíthetők ki. A kapszulák, tabletták vagy porcsomagok hatóanyagtartalma általában 5-95 s%, előnyösen 25- 90 s%, a kiszerelt adag súlya 5-500 mg, előnyösen 25 - 250 mg. Folyékony hordozóként előnyösen alkalmazható víz vagy valamely állati vagy növényi eredetű olaj, pl. petróleum, földimogyoró-olaj, szójajbabolaj, ásványi olaj, szezámolaj, esetleg szintetikus olaj. Folyékony hordozóként ezenkívül alkalmazhatók fiziológiai sóoldatok, szőlőcukor vagy hasonló cukorfajták oldatai, továbbá glikolok, pl. etilénglikol, propilén-glikol, polietilén-glikol stb. Ha fiziológiai sóoldattal készítünk injekciót, a hatóanyagtartalom általában 0-5-20 s%, előnyösen 1-10 s%. Az orális beadáshoz alkalmazott folyékony készítmények előnyösen szuszpenziók, szirupok 0,5—10 s%-nyi hatóanyagtartalommal. Ilyenkor vízszerű hordozót használunk, pl. illatosító közeget, szirupot, farmakológiai nyálkaanyagot. A találmány szerint előállítható új vegyületek gyógyászati jelentőségét tehát vérnyomáscsökkentő hatásuk adja. Részletesebben néhány példával ismertetjük a találmányt, melyekre azonban találmányunk nem korlátozódik. 1. példa 5-{3-[(l,4-Benzodioxán-2-il-metil)amino]-2-hidroxi-propoxi} 1 -3-benzodioxol-hidrogén-klorid előállítása 500 ml N,N-dimetiI-formamidban feloldunk 138,1 g 3,4-metiléndioxi-fenolt és az oldatot keverés és jégvizes hűtés közben 500 ml N,N-dimetilformamidban 50,4 g 50 %-os nátrium-hidridet tartalmazó szuszpenzióhoz csepegtetjük. Ezután egy adagban 462,5 g epiklórhidrint adunk hozzá. A jeges vizet eltávolítjuk és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert és a maradékhoz 500 ml benzolt és 200 ml vizet adunk. A vizes fázis elkülönítése után a benzolos fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk és 151,1 g íkitermelés: 78 %) epoxidot kapunk, melynek forráspontja 130- 135 °C/1 Hgmm. Áz így kapott epoxid 5,0 grammjához 30 ml metanolt és 4,7 g 2-aminometíl-l,4-benzodioxánt adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 4 órán át forraljuk. Az oldó• szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk, jmajd eltávolítjuk a vizes fázist. Az etil-acetátos I fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd '29 % hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatból adunk hozzá 5,2 ml-t. A kiváló kristályokat szűrjük, majd etanolról átkristályosítjuk; így kapunk 7,2 g (kitermelés: 71 %)5-{3-[(!,4- benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] - 2 - hidroxi - propoxi} - 1,3 - benzodioxol - hidrogén - kloridot, melynek azonosító adatait a 3. táblázatban 1. sorszámú vegyüfetként adjuk. Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 2., 3. és 4. sorszám alatt jellemzett vegyületeket. 2. példa 5-í3-[(l,4-Benzodioxán-2-il-metil)-amino]-propo-xi}-l,3-benzodioxol-hidrogén-klorid előállítása n ml vízben 7,3 g káüum-hidroxidot feloldunk és hozzáadunk 120 ml t-butanolt, majd 15 g 3,4-metiléndioxi-fenolt és 88 g 1,3-dibróm-propánt; az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk. A reakció lejátszódása utál az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk és azt vízzel mossuk. A benzolos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az o ldószert ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapunk 23 g 5-(3- bróm-propoxi)-l,3-benzodioxolt, melynek forráspontja 120 °C/Hgmm. Az 5-(3-bróm-propoxi)-!,3-benzodioxoIból 5,0 grammot feloldunk 30 ml DMF-ben, majd hozzáadunk 3,1 g 2-aminometil-l,4-benzodioxánt és 3,0 g triitil-amint; az elegyet 70 °C hőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után vizet adur k hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extrcktumot telített hidrogén-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután ledesztilláljuk az oldószert és a maradékot alkoholba felvisszük. Az alkoholos oldathoz adunk 20 % hidrogén-kloridot tartalmazó etanolos oldatot, a kiváló kristályokat szűrjük és alkoholról átkristályosítjuk; így kapunk 5,5 g (kitermelés: 75 %) 5 - {3 - [(1,4 - benzodioxán - 2 - il - metil) - amino] - propoxi} - 1,3 - benzodioxol - hidrogén - kloridot, melyi ek jellemzőit a 3. táblázat 5. sorszámú vegyületkért mutatja. Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban 6-11. sorszámok alatt jellemzett vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
