188697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-szubsztituált tiazol-származékok előállítására

1

2

188:697

A találmány új 2,4-diszubsztituált tiazol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az új 2,4— diszubsztituált tíazol-származékok hatásos hisztamin—H2-receptor antagonista hatást mutatnak és ennélfogva jól használhatók gyomorfekély kezelésére gyógyszerkészítmények alakjában. ^

Az erre a célra kifejlesztett leghatásosabb H2 -antagonista eddig az /A/ képletnek megfelelő imidazol-származék, a cimetidin: azaz az N—ciano—N’—metil—N”-[ 2—

—[/5-metiI - lH-imidazol—4—il/—metil—tio]—etil}-guan& din, amely például a Brit. J. Pharmacol. S3. 435 oldal /1975/ irodalmi helyen van leírva. Ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel nagyon jó hatást lehet elérni gyomorfekély gyógyítására az embergyógyászatban .

Vizsgálataink’ során azt találtuk, hogy az (I) álta- ö lános képletű tiazol -származékok, e képletben

R1 és R2 egymástól függetlenül, 1—4 szénatomos' alkilcsoport, vagy egyikük hidrogénatom és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal egy 5—7 gyíirűtagú telített, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkotnak;

R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; I N

Z jelentése S vagy CH2 ;

I . ' / ,

n értéke 2 vagy 3, ha Z jelentése S, és

\ 1

n érteke 1,2 vagy 3, ha Z jelentése C1I2 ;

Rs hidrogénatom, m értéke 1,2 vagy 3 ;

A OC-OO

i I I

Q —C— vagy —C = C— képletű csoport, e képletben A jelentése =N—CN, =N—N02, =CH—N02, =S,= =0—N—S02—aril, =N—CO—NH2, ahol az arilcsoport (1—4 szénatomos alkil)-fenil—csoportot jelent, és 35

B jelentése —NRR6 általános képletű csoport,

amelyben R6 hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi -(2—5 szénátomos alkil)—csoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkoxialkilcsoport vagy dialkilamino—alkilcsoport, mimellett e csoportokban az 40 összes szénatomok száma 8-nál kevesebb és legalább egy kétszénatomos lánc van a heteroatomok között; R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; különösen hatásos 1!2—receptor an tagon isták gyógyszerkészítmények formájában, de közbenső termékek is lehetnek 45 ilyen vegyületek előállításánál.

Előnyösek azok az (1) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben

R1 és R2 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatom- 50 mai együtt piperidino—, pirrolidino— vagy morfolinocsoportot alkot.

R3 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R5 hidrogénatom; ( 55

A jelentése =N-CN, =N-N02, S, =N-S02-—arilcsoport, =N—CO—Nfl2, e képletekben aril jelentése

.(1—3 szénatomos alkil) -fenil csoport,

R5 hidrogénatom.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá 60 azok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, ahol az (I) általános képletben :

Z jelentése S; n értéke 2;

R3 hidrogénatom; 65

25

30

m értéke 1 ;

R1 és R2 metilcsoport; és ahol a

Rí

—/CHR5/« —

r2

csoport dimetilamino—metilcsoport;

A jelentése -N-CN vagy =CH-N02 csoport;

B jelentése —NRR6 általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatom és R6 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport és különösen előnyös, ha B metilaminocsoport.

A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek például a következők:

N —metil—N’ -{2—[( 2—dimetilamino—metil—4— —tíazolil)—metiltioj—etilj -N”—ciano—guanidin,

N —metil— N’-{2 —1( 2-dimetiIamino—metil—4— —tiazolil)— metiltioj— etilj—2—nitro—1,1— eténdiamin.

Más (I) általános képletnek megfelelő vegyületek a következők:

N —etil—N’ -{2—[2 —/2—dimetilamino-etil/—5— —me til -4—tiazol il —me til t io ] — et il] —N "—ciano —guadinin

N-(n-propil)-N’ -{2-[( 2-metilamino-metil-5-metil-4-tiazolil)-metiltiol-etil}--tiokarbamid

N—izobutil-N’-U. 2—( [2—/etil—n -propil—amino -metil/—5—( n—propil)-4—tiazolil ]-metiltioj-eti}j-2-nitro-l ,1 -eténdiamin '

N-(n-propil)-N’-{ 2-[ /2-piperidino— —metil—4—tiazolil/—metiltioj—etilj-N”—ciano—guanidin N— /3—hidroxi— propil/— N’—{ 4—[ 2—etilaminometil-5-metil-4-tiazolil ]—butil }-N” -ciano-guanidin

N-(n-butil)-N’-[ 4-(2-pirrolidinometil—4—tiazolil)—butil ]—N”—aminokarbonil—guanidin

N-metil—N’-(2—[(2— morfoiinometil—5— -metil-4—tiazolil)—metiltioj-etil }-2-nitro-l,1—.eténdiamin

Az (I) általános képletben az 1—4 szénatomos alkilcsoport megjelölés metil—, etil—, n—propil—, izopropil—, n—butilcsoportra és hasonló csoportokra vonatkozik. Az -1—4 szénatomos alkilfenilcsoport megjelölés o—, s> in— és p—tolil—, o—, m— és p—etilfenilcsoportot és hasonló csoportokat foglal magában.

Az 1—5 szénatomos alkilcsoport megnevezés az 1 —4 szénatomos alkilcsoportokra megadottakon kívül magában foglalja még az n-amil-, izoamil-, 2-metilbutil-, 2—metil—2—butil—csoportokat is. A 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport megjelölés ciklobutil—, ciklopropil—, ciklopentil -, ciklohexi!-, metilciklopentilcsoportokra és hasonló csoportokra terjed ki.

Olyan alkoxialkil— vagy dialkilaminoalkilcsoportok, amelyek összesen nyolc szénatomnál kevesebbet tartalmaznak, és amelyeknek a heteroatomja legalább két szénatomos lánccal el van választva attól a nitrogénatomtol, amelyhez a csoportok kapcsolódnak, a 2-metoxi—-etil--, 2-izopropoxi—etil—, 3— etoxi—2—metil—pro-p.l , 2—pentiloxi-etil—;, 2-dimetilamino-etil—, 2—dietilainino-etil—, 2-metilpropilamino—2-propil—csoport és hasonló csoportok.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy bázikus centrummal rendelkeznek, így a tiazolgyűru 2—

2