188697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-szubsztituált tiazol-származékok előállítására
1 188 697 2 es szénatomján lévő anúnoalkilcsoporttal, de tartalmazhatnak egy második vagy harmadik sóképző csoportot is. így például a helyettesített amidincsoport a véglielyzetben olyan nitrogénatomokkal is rendelkezhet, amelyek a helyettesítés jellegétől függően, elég bázikusak ahhoz, hogy sókat létesítsenek nem - toxikus savakkal. A találmány szerinti eljárás során a) valamely (V) általános képletü amint (i) egy L1 QB általános képletű vegyülettel rcagáltatunk, ahol L1 jelentése valamely lehasítható csoport, vagy (ii) egy R6 -N=OA általános képletű vegyülettcl reagáltatunk olyan (I) általános képletű tiazolok előállítására, amelyekben Q jelentése .^OA csoport és B-ben R jelentése hidrogénatom, vagy (b) valamely (Ve) általános képletű vegyületet, amelyben L2 jelentése valamely lehasítható csoport, egy HNRR6 általános képletű aminnal reagáltatunk, vagy (c) valamely (Vd) általános képletű vegyületet, amelyben L3 valamely lehasítható csoport, HS(CH2) -NH-CA-NRR6 általános képletű tiollal együtt megolvasztunk olyan (I) általános képletű tiazolok előállítására, amelyekben Z jelentése kénatom és Q jelentése /C=A képletű csoport. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése S atom, kényelmesen előállíthatunk valamely 2-[(2-aminoalkil-4-tiazolil)-metiItio] alkilaminból az a) eljárással. Ezeknek a kiindulási anyagoknak az előállítását az A / reakció vázlat szemlélteti, amelynél a képletben az alkilcsoport — kényelem kedvéért — metil- vagy etilcsoport, R1, R2, R3, Rs, m és n jelentése pedig az előzőekben megadottakkal egyezik. E módszer szerint valamely aminoalkiltioaceta^ mid -savaddiciós sót egy (II) általános képletű |3-bróm-a-ketonészterrel, így etil—brómpiruváttal (R3 = II) reagáltatunk és így egy (III) általános képletű alkil- (metil- vagy etil-) 2-(aminoalkil)-4-tiazol-karboxilátot kapunk. Ezután ezt az észtert valamely alkalmas hidrid-—redukálószerrel, így lítium—trietil—bórhidriddel, lítium —alumíniumhidriddel, nátrium—bórhidriddel, diizobutilalumíniumhidriddel vagy hasonló hidridckkel redukáljuk és így a megfelelő (IV) általános kcpletű hidroximetil-vegyületet kapjuk. A 4-hidroximctiI—tiazolt císztaminnal vagy ennek magasabb homológ co—tio—propilaminjával reagáltatjuk sav jelenlétében és így közvetlenül valamely (Va) általános képletű 2—[/2—aminoalkil—4- —tiazolil/-metiltio]-alkilamint kapunk, amely adott esetben alkilcsoport tál lehet helyettesítve a tiazolgyűrű 5- ös helyzetében. Az Aj reakcióvázlaton bemutatott módszernél a (IV) általános képletü vegyületnek (V) általános képletű vegyületté történő alakításánál a lüdroximetilcsoportot például tionilkloriddal reagáltathatjuk, így 4-klórmetil— tiazolt kapunk, amelyet azután a kívánt merkaptoalkilamin nátriumsójával hozunk reakcióba. Ténylegesen bármely lehasítható csoportot /nukleofil helyettesítéséhez alkalmas csoportot/ használhatunk klór helyett a klórmetil-oldalláncban, például p—toziloxi-, meziloxi— /metánszulfoniloxi—/ csoportot, bróm— vagy jódatomot és hasonlókat. Más változatban a 4-klórmetil—tiazol—hidrokloridot /vagy más alkalmas savaddiciós sót/ valamely merkaptoulkilaminosóval, így hidrokloridsóval együtt megolvasztjuk és így a kívánt primer amint kapjuk, mégpedig az (Va) á'talános képletű vegyületeket, amelyben Z = S. Az Aj reakcióvázlaton bemutatott helyettesített aminoiioacetamid-hidrohalogcnidet, amelynek a szerkezete az R1 X N-CH2 C-NHa.HX / R2 általános képlettel ábrázolliató, ha R1 és R2 jelentése 1 - —4 szénatomos alkilcsoport, így például a dimetilaminotioacetamidot, dietilaminotioacetamidot és hasonló acetamidokat, amelyek ismert vegyületek a J. Org. Client., /Russia', 6, 884 /1970/ irodalmi helyen leírt módon állíthatjuk elő. Számos módszer használható az (1) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek az utak és szintézisek az a) eljárás esetében valamely (V) általános képletű vegyületet használnak kiindulási anyagként, amelyben Z jelentése S, vagy CH2. Ezeket az utakat a B/, C/ és D/ reakcióvázlatok szemléltetik. A B/ reakcióvázlat szerint valamely kiindulási primer amint, egy az A/ reakcióvázlat szerint előállított végterméket, egy (Va) általános képletnek megfelelő vegyületet /Z = S/, például valamely N— alkil— /cikloalkil—, alkoxialkil - vagy dialkilaminoalkil—/ 1 —metiltio—2- nitro— cténaminnal reagáltatunk. A reakció folyamán a metilmerkaptán elemei felszabadulnak és a kívánt végtermékek, a (Vila) általános képletű vegyületek, így az N-{2— -[/2-aminoalkil-adott esetben 5-helyettesített-4-tiazolil/—metiltio]—alkil}-N’—alkil /cikloalkil-, alkoxialkil— vagy dialkilaminoalkil—/—2—nitro—1,1 — diamino—étén— vegyületek keletkeznek. Hasonló módon, ha valamely (Va) általános képletnek megfelelő primer amint egy S— metil—N-alkil- /cikloalkil-, alkoxialkil- vagy dialkilaminoalkil--/ -N’-ciano-izotiokarbamiddal reagáltatunk, akkor a (Via) általános képletnek megfelelő N—alkil- /cikloalkil—, alkoxialkil— vagy dialkilaminoalkil--/ — N’~ (2- -f /2-aminoalkil -adott esetben 5—helyettesített—4—tiazolil/—metiltio]-etilj-N”-ciano—guanidin-vegyüle fékhez jutunk. A B/ rcakcióvázlat képleteiben R1 — R6, m és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az itt bemutatott módszernél, valamint más — később bemutatásra kerülő — szintézismódoknál, az R1 és R2 szubsztituensek legalább egyikének különböznie kell hidrogénatomtól a nem kívánt mellékreakciók csökkentése érdekében. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületíket kívánunk előállítani, amelyekben 0 jelentése egy A — C— általános képletű csoport, ahol A jelentése -N— —S02— fenilcsoport, akkor ilyen N”—fenil—szulfonil-guanidinok előállításához használt dimetil—N —fenil-szulfonil-imidoditiokarbonátot a Bér., 99, 2885 /1966/irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő. Az a) eljárás i) esetében tehát az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben B jelentése - NRR6 általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű közbenső aminvegyületet egy L1 QB általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyben L1 valamely lehisítható csoportot képvisel, előnyösen az előállítás megkönnyítésére egy 1-5 szénatomos alkiltio- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
