188604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5 karboximetil-4-metil-1,3 -tiazol-2-il-tiometil)-cef-2-ém-4-karbonsav kristályos sóinak előállítására
1 188 604 2 és ezzel együtt nagy tisztasági fokú termék nyerése érdekében. A kristályosítás célszerűen szobahőmérsékleten történik. Jó eredményeket kaphatunk azonban általában 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleteken. A kristályositási elegy körülbelül 3 óráig vagy ennél hosszabb ideig tartó további keverése teljesebbé teheti a kristályosodást. A cefodizim-sók így kapott kristályai a szokásos laboratóriumi eljárásokkal, például szűréssel különíthetők el — kívánt esetben steril körülmények között - és a kapott kristályos termék gyenge vákuum alkalmazásával szabadítható meg a rátapadó oldószertől. Az így kapott adduktok, illetőleg szolvátok 1 mól sóra számítva még 2 mól mennyiségig menő vizet és 2 mól mennyiségig menő szerves oldószert tartalmaznak. A szerves oldószernek a kristályos termékből való eltávolítása különböző módokon történhet. Eljárhatunk például oly módon, hogy a szerves oldószert levegőn (elegendő, tehát legalább 50 % nedvességtartalmú levegőben) vagy zárt edényben, nedves légkörben vízre cseréljük ki. A vízfelvétel általában körülbelül 12—72 óra alatt válik teljessé. Az így kezelt kristályok már nem tartalmaznak szerves oldószert, víztartalmuk pedig 1 mól sóra számítva 3—3,5 mól víz. Ha a fenti eljárás során a szűréssel elkülönített kristályokat nagyvákuum (1 mm Hg alatt) hatásának tesszük ki, akkor mind a szerves oldószer, mind pedig a víz — különösen valamely szárítószer, például tömény kénsav, foszforsavanhidrid, kálium- vagy nátrium-hidroxid vagy szilikagél jelenlétében — eltávolítható a kristályokból. Az így előállított készítmény azonban 1 mól sóra számítva 3—3,5 mól vizet vesz ismét fel, ha olyan körülmények közé kerül, mint amilyeneket fentebb a szerves oldószernek a kristályos termékből való eltávolítására ismertettünk; eközben azonban a termék nem veszíti el az alábbiakban definiált kristályos tulajdonságait. A kristályos, víz- és oldószermentes só valamely szerves oldószer behatásának alávetve ismét szolváttá alakítható. A cefodizim különböző víz- és oldószertartalmú kristályos nátriumsóival végzett stabilitási kísérletek azt mutatták, hogy — különösen a csaknem vízmentes készítmények — 60 °C hőmérsékleten 1 hónapi tárolás során antibiotikus hatékonyságukból semmit nem veszítenek, ami a meghatározott víz- és oldószertartalomnak és a definiált kristályosságnak a só stabilitására gyakorolt előnyös befolyását bizonyítja. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs-e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példa A 7-/3-[2-{2-amino-tiazoI-4-il)-2-szin-metoximinoacetamido]-3-(5-karboximetil4-méti]-l,3-tiazol- 2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsója (cefodizim-dinátriumsó) 46,0 g cefodizimet 100 ml vízben szuszpendálunk, 13,2 g vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és az elegyet teljes oldódásig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott gyengén sárgás színű oldatot 2 g aktívszén hozzáadásával keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet vízzel 150 ml térfogatra hígítjuk. Az. így kapott oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben 1000 ml etanolt csepegtetünk. Az etanol hozzáadásának befejezése után az elegyet jéggel történő hűtés közben 1 óra hosszat tovább keverjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük. Ily módon 34,1 g cefodizim-dinátr umsót kapunk színtelen kristályok alakjában. Elemzési adatok: Na (a szulfát-hamuból) számított: 6,4 % talált: 6,4% H2 0 (Karl Fischer szerint) számított: 3,7 % (1,5 mól) talált: 3,8% etanol (gázkromatográfiával) számított: 9,5 % (1,5 mól) talált: 8,5% IR: ^-laktám; 1775 cm 1H-NMR (d5-DMSO): 2,14 (s, —CH2-tiazol) 3,23 (s, -CH2 -COOH) és cef-(2-CH2) 3,26 (s, -CH2 -COOH) és cef-(2-CH2) 3,83 (s, =N—O—CH3) 4,03, 4,51 (AB-rendszer; -CH2-S-; J = 13 Hz) 4,93. (d, C-6-H; J = 5 Hz) 5,03 (q, C-7-H; J = 5 Hz; J = 7 Hz) Etanol rezonancia-szignálja: 1,04; +; —CH3 3,41; q; —CH2 — 6,66 s, C-5-tiazol-H) 7,02 (széles s, -NH2 ) 9,43: (d, —NH -CO; J = 7 Hz) Röntgen-elhajlási diagram (nikkellel szűrt réz-sugárzás; A = 1,5418 A) Hálósík-térköz d Viszonylagos intenzitás (Wmax) 8,66 1,00 7,63 0,43 7,25 0,36 6,57 0,16 6.32 0,49 5,37 0,17 5,22 0,45 4.96 0,35 4,67 0,09 4,55 0,33 4,33 0,46 4,10 0,98 3,98 0,45 9,90 0,40 3,81 0,42 3,79 0,43 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
