188604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5 karboximetil-4-metil-1,3 -tiazol-2-il-tiometil)-cef-2-ém-4-karbonsav kristályos sóinak előállítására

1

188 604

2

Hálósík-térköz

Viszonylagos intenzitás

d

(Wniax)

3,73

0,40

3,62

0,10

3,47

0,26

3,39

0,43

3,24

0,17

3,15

0,06

3,08

0,18

2,86

0,09

Egy ilyen mintából az etanolt elegendő nedvességtartalmú levegőn 12-16 óra hosszat való állni hagyás útján eltávolítjuk. Magmágneses rezonancia-spektroszkópiával ekkor alkohol már nem mutatható ki, a gázkromatográfiai analízis legfeljebb 1 % alkoholtartalmat mutat, amely a fenti művelet meghosszabbítása útján szintén eltávolítható.

2. példa

Cefodizim-dinátriumsó

51,0 g cefodizimet 14,8 g nátriuin-hidrogén-karbonáttal együtt 220 ml vízben oldunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten lassan becsepegtetjük 4350 ml izopropanolba. Az eleinte csak tejszerűen zavaros szuszpenzióból a hozzáadás befejezése után színtelen kristályok válnak ki. Az elegyet még 4 óra hosszat keverjük, majd a kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük és éjjelen át megszárítjuk. Az így kapott kristályos terméket további 8 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten, 150 Torr nyomáson szilikagél felett állni hagyjuk; ily módon 54 g cefodizim-dinátriumsót kapunk színtelen kristályok alakjában.

IR: n/j-iaktám -1775 cm

3. példa

Cefodizim-dikáliumsó

5,84 g cefodizimet 2,0 g kálium-hidrogén-karbonáttal együtt 30 ml vízben oldunk és az oldatot leszűrjük. A leszűrt oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten 300 ml izopropanolt adunk, majd az elegyet jéggel történő hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. A kristályos alakban kivált terméket szűréssel elkülönítjük és kálium-hidroxid felett megszárítjuk; ily módon 3,4 g cefodizim-dikáliumsót kapunk színtelen kristályok alakjában.

Elemzési adatok:

H20 (Karl Fischer szerint)

számított: 1,1 % (0,5 mólra) talált: 1,1%

izopropanol (gázkromatográfiával)

számított: 4.3 % (0,5 mólra) talált: 5,4%

Elemzési adatok:

kálium (a szulfát-hamuból)

számított: 11,1% talált: 10,7%

IR: ^-laktam: 1772 cm'1

Röntgen-elhajlási diagram (nikkellel szűrt réz-sugárzás; X = 1,5418 Ä)

Hálósík-tcrköz

Viszonylagos intenzitás

d

(J/Jmax)

18,01

0,98

12,96

0,81

9,98

0,29

8,51

0,30

8,25

0,53

7,15

0,27

6,63

0,19

6.04

0,15

5,66

0,27

5,41

0,52

5,21

0,28

5,01

0,16

4,80

0,18

4,60

0,31

4,59

0,39

4,52

0,43

4,36

0,45

4,27

0,69

4,11

0,86

4,04

1,00

3,92

0,80

3,72

0,61

3,64

0,64

3,43

0,54

3,13

0,44

2,97

0,43

fenti példákban leírt

eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott cefodizim a következő módon állítható elő:

6,1 g 2-(2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-ecetsavat 75 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH- értékét 22 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján 6,5-re állítjuk be. Az elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 11,9 g cefotaxim 75 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 70 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, miközben a pH-értéket 2 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadása útján állandóan 6,5-ön tartjuk (ehhez körülbelül 9 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat fogy).

Végül az elegyet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, körülbelül 38 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá (a pH-érték 2,8-ra csökken) és az elegyet 0 °C-ra hűtjük le. A képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, 200 ml vízzel elkeverjük, ismét leszívatjuk, majd további 100 ml vízzel mossuk. Az így tisztított terméket nagyvákuumban, körülbelül 20 °C hőmérsékleten P4Oj0 felett megszárít-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4