188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására
1 188 600 2 A kúpok a hatóanyagon kívül valamilyen gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, poli-oxi-etilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak. Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti készítményeket inhalálással is beadhatjuk. Erre a célra például a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját használhatjuk. Ezek a hatóanyagot előnyösen sója, például nátriumsója alakjában tartalmazzák vízben, a beadást a szokásos porlasztókészülékkel végezhetjük. A készítmények ezenkívül a hatóanyag szokásos cseppfolyósított hajtógázokkal, így diklór-difluor-metánnal vagy diklór-tctrafluor-etánna! készített szuszpenziói vagy oldatai is lehetnek, az adagolást nyomás alatti tartályból, azaz aeroszol adagolóból végezhetjük. Ha a hatóanyag nem oldódik a hajtóanyagban, segédoldószert, így etanolt, dipropilén-glikolt, izopropil-miris/.tátot és/vagy felületaktív szert adunk a készítményhez, hogy a hatóanyagot szuszpendáljuk a hajtóközegben. Felületaktív szerként az ilyen célra általánosan alkalmazott anyagokat alkalmazhatjuk, így a nem-ionos felületaktív szereket, például a lecitint. Más alkalmas gyógyászati készítmények például a porok. Ezeket alkalmas befúvókészülékekkel adhatjuk be, ebben az esetben a hatóanyag finom szemcseméretű porát hígítószerrel, így laktózzal keverhetjük össze. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. Az optikai forgatóképességet 20 °C hőmérsékleten határoztuk meg, a vegyület 1 súly%-os oldatában. 1. példa 0,5 g 5c-9a,l la,15(R)-trihidroxi-I6(S)-fluor-20-metilproszt-5-én-13-insav-metilészter 10 ml metilalkohollal készített oldatát jégfürdőben lehűtjük és telítődésig száraz ammóniagázt buborékoltatunk át rajta. Ekkor a reakcióedényt lezárjuk, 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az ammóniát nitrogéngázzal kiűzzük, és az alkoholt eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. így 0,45 g tiszta 5c-9a,lla,15(R)-trihidroxi- 16(S)-fluor-20 metil-proszt-5-én-13-insav-amidot kapunk; [a]D = + 15,5°; [a]365 = +60,7° (c = 1, etanol). Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 5c-9a,l 1 a, 15(S)-trihidroxi-16(R)-fluor-20-etii-proszt-5- én-13-insav-amid; [a]p = + 29,6°; 5c-9a,l la,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-20-etil-proszt-5-én-13-insav-amid, [a]p = +20,8°; 5c-9a,l la,15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-20-metil-proszt-5-én-13-insav-amid; [a]p = +22,7°; 5c-9a, 11 a, 15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-20-metilproszt-5-én-13-insav-anüd; [ajp = +21,2°; 5c-9ar,l la, 15(S)-trihidroxi16(R)-fluor-20-metil-proszt-5-én-13-insav-amid; [a]p = +32,1°; 5c-9a,l la,15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-16-metil-l 7,18,-19.20- tetranor-proszt-5-én-insav-amid; [a]p = +27°; 5c-9a, 11 a, 15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-l 6,20-dimetilproszt-5-én-insav-amid: [a]p = + 28,2°; 5c-9a,l la,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-16-metil-17,-18.19.20- tetranor-proszt-5-én-13-insav-amid; [a]p = = +30,6°; 5c-9a, 11 a,l 5(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-l 6,20-dimetilproszt-5-én-13-insav-amid; [a]p = + 31,3°; 5c-9a,lla,15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-16-metil-20-etilproszt-5-én-13-insav-amid; [ajp = +36°. 2. példa 1,162 g kálium-terc-butilát 10 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített oldatát száraz nitrogéngáz atmoszférában keverjük, és hozzáadunk 4,3 g trifenil-foszfóniumpentánsav-2-piperidino-etil-észter-bromidot. Az adagolás folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét vízfürdő segítségével 30 °C alatt tartjuk. Ezután hozzáadjuk 0,830 g 3a,- 5a - dihidroxi - 20 - [2 - bróm - 3(S) - hidroxi - 5 - ciklohexil - pent - transz - 1 - enil] - la - ciklopentán - acetaldehid-7-laktol-bisz-THP-éter 10 ml száraz dimctil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakció körülbelül 30 perc alatt lejátszódik. Az elegyet vízbe öntjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk. így 0,810 g tiszta 5c-9a,-l la,15(S)-trihidroxi-18,19,20-trinor - 17 - ciklohexil - proszt - 5 - én -13 - insav - 2 - piperidino-etilészter-11,15-bisz-THP-étert kapunk; [a]p = = +61,7° (c= 1, etanol). Alkalmas trifenil-foszfónium-származékokból és bisz- THP-éter-laktolokból kiindulva állítottuk elő az alábbi savak 2-etoxi-etilészter-l 1,15-bisz-TkP-étereit, 2-piperidino-etilészter-11,15-bisz-THP-étereit, 2-morfolino-etilészter-ll,15-bisz-THP-étereit és 2-(N,N-dimetil-amino)etilészter-11,15-bisz-THP-étereit: 5c-9a,llal5(S)-trihidroxi-20-nor-19-cikiohexil-proszt-5-én-13-insav; 5 c-9a, 11 a, 15(S)-trihiäroxi-20-nor-19-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav; 5c-9a,l la,15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-20 nor-19-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav; 5c-9a,lla,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-20-nor-19-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav; 5 c-9a, 11 a. 15(S)-trihidroxi-19,20-dinor-18-ciklohexilproszt-5-én-13-insav; 5 c-9a, 11 a, 15(S)- trihidroxi-19,20-dinor-18-ciklopentilproszt-5-én-l 3-onsav; 5c-9a 1 la,15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- cíklohexil-proszt-5-én-13-insav; 5c-9a.l la,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav; 5o-9a, 1 la,l 5(S)-trihi droxi-18,19,20-trinor-17-ciklohexilproszt-5-én-13-insav; 5c-9a, 1 la,l 5(S)-trihidröxi-18,19,20-trinor-17-ciklopentilproszt-5-én-13-insav ; 5e-9a, 1 la, 15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20-trinorn-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav; 5c-9a, 1 la, 15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20- tr!nor-17-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav; 5 c-9a, 11 a, 15(R)-trihi droxi-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav; 5c-9a,lla,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20- trinor-17-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav; 5c-9a,lla,15(S)-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16- ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
