188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására

1

188 600

2

5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16- ciklopentil-proszt-5-én-13-insav; 5c-9a,lla,15(R)-trihidroxi-16(S)-fluor-17,18,19,20- tetranor-16-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav;

5c-9a,l la,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-17,18,19,20- tetranor-16-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav;

5 c-9a, 11 a, 15(R)-trihi droxi-16(S)-fluor-16-me til-18,19,- 20-trinor-l 7-cik)ohexil-proszt-5-én-13-insav;

5c-9a,l la,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fluor-16-metil-18,-19,20-trinor-l 7-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav; és 5c-9a, 11 a, 15(R)-trihidroxi-16(R)-fIuor-16-metil-l 8,19,- 20-trinor-l 7-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav.

0,810 g 5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-18,19,20-trinor- 17 - ciklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - 2 - (piperidino)-etilészter-l 1,15-bisz-THP-étert feloldunk 10 ml aceton és 10 ml n oxálsav-oldat elegyében, és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. Ezután 10 ml vízzel felhígítjuk, az acetont le desztilláljuk és az elegyet etil-éterrel extraháljuk. A nyersterméket szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 arányú elegyét használjuk. Így 0,535 g tiszta 5c- 9a, 1 la, - 15(S) - trihidroxi -18,19,20 - trinor -17 - ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-(piperidino)-etilésztert kapunk; [a]j3 = 4- 22,1° (c = 1, etanol).

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a fentiekben felsorolt savak 2-etoxi-etilésztereit, 2-piperidino-etilésztereit, 2-morfolino-etilésztereit és 2-(N,N-dimetil-amino)etilésztereit.

3. példa

1,27 g 5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-18,19,20-trinor-17- ciklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - 2 - (N,N - dimetilamino)-etil-amid-l 1,15-bisz-THP-éter 20 ml acetonnal készített, -25 °C-ra lehűtött oldatába becsöpögtetünk

1,7 ml Joncs-rcagenst, eközben az elegy hőmérsékletét -25 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -8 °C-ra emelkedjen, és az elegyet 20 percen át keverjük. Ezután benzollal felhígítjuk, telített, vizes ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk, megszárítjuk és vákuumban, 20 °C-on bepároljuk.

Az 1,2 g súlyú, 5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-18,19,- 20 - trinor - 17 - ciklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-amid-l 1,15-bisz-THP-étert tartalmazó nyers maradékot 30 ml acetonban feloldjuk és 40 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük 5,7 ml n oxálsav-oldattal. A reakció befejeződése után az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyét használjuk. így 0,650 g tiszta 5c-9-oxo- 1 la,15(S) - dihidroxi - 18.19,20 - trinor - 17 - ciklohcxilproszt-5-én-l 3-insav-2-(N,N-diinctil-amino)-etil-amidot kapunk; [ab = -27,8° (c = 1, etanol).

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a 2. példában felsorolt 2-etoxi-etilészter-l 1,15-bisz-THP-éterekből, 2- morfolino-etilésztcr-11,15-bisz-THP-éterekből, 2-piperidino-etilészter-11,15-bisz-THP-éterekből és 2-(N,N-dimetil-amino)-etilészter-l 1,15-bisz-THP-éterekből az alábbi vegyületeket:

5c-9-oxo-l la,l 5(S)-dihidroxi-20-nor-19-ciklohexilproszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; [ajp = —31,2°; 5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-20-nor-19-ciklopentilproszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; [ab = —32,1°; 5c-9-oxo-l la,15(R)-dihidroxi-16(S)-fluor-20-nor-19- ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-e tilészter;

[a]D =-29,6°;

5 C-9-OXO-11 a, 15(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-20-n or-19- ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-e tilészter;

[a]D = -33,5°;

5C-9-OXO-1 la, 15(S)-dihidroxi-19,20-dinor-18-ciklohexilproszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; [a]p = -32,1°; 5c-9-oxo-lla,15(S)-dihidroxi-19,20-dinor-18-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[a]D = -37,8°;

5c-9-oxo-l la,15(R)-dihidroxi-16(S)-fluor-19,20-dinor: 3 8-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; laÍD = —34,9°;

5c-9-oxo-l la,15(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[a]D = -33,8 ;

5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-e toxi-e tilészte r ;

[a]D = -38,7°;

5c-9-oxo-l la-15(S)-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[ajD = -40,2°;

5c-9-oxo-l la,15(R)-dihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav-2-etoxi-etilészter; [«b = -18,2°;

5c-9-oxo-1 la, 15(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20- trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-e toxi-e tilészter; [ab = -21,1°;

5 C-9-OXO-11 a, 15(R)-dihi droxi-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; [a]D = -31,6°;

5c-9-oxo-l la, 15(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-) 8,19,20- trinor-l 7-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilés/.lcr; [ab = —29,7 :

5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-l 7,18,19,20-tctranor-16- ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[ab = -41,2°;

5c 9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-l 7,18,19.20-tctranor-l6- ciklopen til-proszt-5-én-l 3-insav-2-e toxi-e tilészter;

[a]D = -48,6°;

5c-9-oxo-l la,15(R)-dihidroxi-16(S)-fluor-17,18,19,20- tet ranor-16-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-e tilészter; [a]D = -21,7°;

5c-9-oxo-l lal5(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-17,18,19,20- tetranor-16-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; [a]D = —20,2°;

5c-9-oxo-1 la, 15(R)-dihidroxi-l 6(S)-fluor- 16-metil-18.19.20- trinor-l 7-cik!ohexil-proszt-5-én-13-insav-etoxietilészter; [ab = -48,5°;

5c-9-oxo-lla,15(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-16-metil-18.19.20- trinor-l 7-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2- etoxi-etilészter; [a]p = -45,4°;

5C-9-OXO-11 a,l 5(R)-dihidroxi-l 6(R)-fluor-16-metil-18.19.20- trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2- etoxi-etilészter; [ajp = —56,3°;

5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-20-nor-19-ciklohexilproszt-5-én-13-insav-2-piperidino-e tilészter;

[a]D = -30,7°;

5

10

15

20

i

í

i

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9