188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására
1 188 600 2 13-insav-2-etoxi-etilészter hatása orális beadás esetén tovább tart, mint a sav alapvegyületé vagy az alkilésztereké. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azonkívül, hogy orálisan beadva hosszabb időn át hatá- 5 sósak, parenterális beadás, például intravénás vagy intramuszkuláris injektálás, hüvelyen át történő beadás vagy inhalálás esetén is nagyobb hatásúak, mint a természetes! prosztaglandinoké és hatásuk tovább is tart. 1 Ez a különbség annak tudható be, hogy a találmány ] q szerinti eljárással előállítható vegyületek jobban ellenállnak a metabolikus inaktiválódásnak és a hámszöveten át jobban adszorbeálódnak, mint a megfelelő sav-analógok. A találmány szerinti vegyületek csökkent polaritása és megnövekedett hidrofilitása miatt tapasztalható meg- 15 növekedett abszorpció következtében ezek a vegyületek kezdetben gyorsan eloszlanak a szövetekben, majd lassan visszaáramlanak a vérbe, ahol szabad savakká hidrolizálnak, így az aktív prosztanoid vegyületek magasabb vérszintjét érjük el. In vitro kísérletek megerősítik a talál- 20 mány szerinti eljárással előállítható észterek és amidszármazckok extrémen gyors plazmahidrolízisét, amelynek során a megfelelő sav-származékok keletkeznek. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek toxicitása elhanyagolható, ezért 25 biztonságosan alkalmazhatók mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. A toxicitást (mint tájékoztató akut toxicitást, azaz az LD50-értéket) úgy határoztuk meg, hogy egerektől 9 órán át megvontuk a táplálékot, majd emelkedő adagokat adtunk be nekik orálisan, egyszeri 30 adagban, majd a szokásos módon tartottuk és normálisan etettük őket. Az LD50 -értéket a kezelés utáni 7. napon határoztuk meg. Így az 5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-20- n or -19 - ciklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - 2 - etoxietilészter LD50-értéke például nagyobb, mint 3 g/test- 35 súly kg. Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárásokkal előállítható vegyületeket ugyanolyan esetekben alkalmazhatjuk, mint a természetes proszlaglandinokat. így például ezek a vegyületek, külö- 40 nősen a 9a-hidroxi-származékok az oxitocinnal egyező hatást mutatnak, így oxitocin helyett alkalmazhatók szülés megindítására vagy terhes anyák halott magzatának az eltávolítására mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. 45 Ekkor a vegyületeket vagy intravénás infúzióval adagoljuk percenként körülbelül 0,01-0,05 /rg/kg mennyiségben a szülés befejeződéséig vagy pedig szájon át egy vagy több adagban, adagonként körülbelül 0,05-5 mg hatóanyagot adva. 50 A találmány szerinti eljárásokkal előállítható vegyületek, különösen a 9a-hidroxi-származékok, ezenkívül luteolitikus hatást is mutatnak, és — különösen parenterálisan beadva — hatékonyabbak, mint a hasonló szerkezetű, a fentiekben már említett ismert vegyületek. így 55 például az 5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-18,19,20-trínor- 17-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav-2-etoxi-etilészter luteolitikus hatása EDS0-értékben kifejezve, hörcsögön szubkután injektálással beadva (lásd Labhsetwar. A. B., Nature, 230. kötet, 528. oldal, 1971.) 5 Mg/kg, míg 60 ugyanolyan kísérleti körülmények között a jól ismert 5c - 9a,1 la,15(S) - trihidroxi - 18,19,20 - trinor - 17 - ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-metilészter ED ^ -értéke 9 jug/kg. így a találmány szerinti vegyületek terhességszabályozásra használhatók, előnyük ugyanakkor, hogy 65 r. simaizmokat sokkal kisebb mértékben stimulálják, így 0 természetes prosztaglandinok mellékhatásait, így hányást és hasmenést nem váltanak ki. A találmány szerinti eljárásokkal előállítható vegyületek, különösen a 9-oxo-származékok további értékes hatása a fekélygátló hatás. Emlősökön csökkentik és szabályozzák a túlzott gyomornedv-elválasztást, így csökkentik vagy kiküszöbölik a gasztrointesztinális fekélyek képződését és meggyorsítják a gasztrointesztinális ; traktusban már található fekélyek gyógyulását. így a találmány szerinti vegyületek arra is alkalmasak, hogy csökkentsék a gyulladásgátló prosztaglandin-szintetáz inhibitorok szisztemikus beadásakor fellépő, nemkívánatos gasztrointesztinális mellékhatásokat, és erre a célra velük együtt adagolhatok. Ilyen esetekben a találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be egy vagy több adagban, az embergyógyászatban felnőttek esetén az adag körülbelül 0,1 pg és körülbelül 50 /Ug/testsúly kg közötti. Az összes esetben a pontos adag a kezelendő beteg állapotától függ, a kezelőorvos maga határozza azt meg. A gyógyászati készítményeket általában a szokásos módokon állítjuk elő és gyógyászatilag elfogadható alakban adjuk be őket. így például a szilárd halmazállapotú, orálisan beadható formák a hatóanyagon kívül hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, gabona- vagy burgonyakeményítőt; kenőanyagokat, például szilíciumdioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kaiéin m-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, guiniarábikuinot, zselatint, me til-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például valamilyen keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium, keményítő-glikolátot; pezsgést előidéző keverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat és általánosságban nem mérgező, farmakológiailag hatástalan, a gyógyászati készítményekben általánosan'alkahnazott anyagokat tartalmaznak. Ezeket a gyógyászati készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, így például összekeveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral vagy filmmel történő bevonással. Az orálisan beadható folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szoibitot tartalmazhatnak. A cukorbetegek által fogyasztható szirupok hordozóanyagként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, amelyek nem vagy csak kismértékben alakulnak át glükózzá, például szorbitot. A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például gumiarábikumot, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injektálásra alkalmas szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül valamilyen győgyás/.atilag elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propiién-gukolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injektálásra vagy infúzió céljára alkalmas oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen steril vizes izotóniás nátrium-klorid-oldatok alakjában készítjük el őket. 7
