188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására
1 188 600 2 képletíí csoport, amelyben L klóratomot képvisel, és 1 mól laktolra számítva például 1,5-2,5 mól Wittigreagenst alkalmazunk, a reakcióidőt 10 órára kell növelni, vagy ha rövidebb reakcióidőt kívánunk, a Wittigreagenst nagy fölöslegben kell beadagolni. így például, ha a reakcióidő körülbelül 30 perc, 1 mól laktolra számítva legalább 5 mól Wittig-reagenst kell alkalmazni, így ha olyan (V) általános képletű laktolt használunk, amelynek a képletében M ~CH=CL- általános képletű csoportot jelent, L előnyösen bróm- vagy jódatom. Ha az (V) általános képletű laktolban M —CH=CL- általános képletű csoportot jelent, amelyben L bróm-, klór- vagy jódatomot képvisel, a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom transz-helyzetű (geometriai transz-izomer) vagy cisz-helyzetű (geometriai cisz-izomer) lehet. Előnyös esetben transz-helyzetű. A Wittig-rcakciót az ilyen reakció során általánosan alkalmazott reakciófeltételek mellett valósítjuk meg, azaz a reagáltatást valamilyen szerves oldószerben, például dietil-éterben, hexánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-amidban végezzük, valamilyen bázis, előnyösen nátrium-hidrid és kálium-terc-butitát jelenlétében, körülbelül 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten. A „Wittig-reagens” kifejezés az olyan, + (0)3P-(CH2)4 -COR-Haf általános képletű vegyieteket foglalja magában,ahol 0 arilcsoportoí, például fenilcsoportot vagy alkilcsoportot, például etilcsoportot jelent, Hal halogénatomot, például bróm- vagy klóratomot képvisel és R a fenti jelentésű. A Wittig-reagens előállítását Trippett ismerteti részletesen a Quart. Rev., XVIÍ., 4406. számban (1963.). Ha olyan (V) általános képletű iaktolt használunk, amelynek a képletében M —CH=CL— általános képletű csoportot jelent, amelyben L a fenti jelentésű, a Wittigreagenssel megvalósított reakció folyamán ugyanolyan könnyen megy végbe a dehidrohalogénezés, ha a 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom transz-helyzetű, mint ha cisz-helyzetűek. A(VI)ál!alános kcpletű vegyület 9a-helyzetűhidroxilcsoportjának az adott esetben végrehajtott acilezését, azaz a megfelelő 9a-aciI-oxi-származék előállítását a szokásos módon valósíthatjuk meg. így például valamilyen karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével, például kloridjával, valamilyen bázis jelenlétében. A (Vll) általános képletű vegyület 9a-hidroxiI-csoportjának az oxiddlását, azaz a megfelelő 9-oxo-származék előállítását például Jones-reagenssel (Poos, G. I. és munkatársai, Am. Chem. Soc., 75., 422., 1953.) vagy Moffat-reagenssel (Am. Chem. Soc., 87., 5661. 1965.) végezhetjük. A gyűrűhöz, illetve a lánchoz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó, ismert védőcsoportok eltávolítását szükség esetén enyhe körülmények között végzett savas hidrolízissel, például egy mono- vagy polikarbonsavval, például hangyasavval, ecetsawal, oxálsavval, citromsavval vagy borkősavval végezzük, valamilyen oldószerben, például vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban és rövidszénláncű alifás alkoholban vagy azok elegyében, vagy valamilyen szulfonsawal, például p-toluol-szulfonsawal, valamilyen oldószerben, így egy rövidszénláncű alifás alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy pedig egy polisztirol-szulfonsav-gyantával. így például 0,1-0,25 n vizes polikarbonsav-oldatot, például oxálsav- vagy citromsav-oldatot alkalmazunk alkalmas, alacsony forráspontú, vízzel elegyedő segédoldószer jelenlétében, amelyet a reakció -égén vákuumban könnyen el tudunk távolítani. Amint a fentiekben már kifejtettük, a (Vili) általános képletű vegyület védőcsoportjainak az eltávolításával a reakciókörülményektől függően vagy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében a ........szimbólum egyes kötést jelent, Rí hidroxilcsoportot képvisel és R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot, vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében a .........szimbólum kettős kötést jelent, R, hidrogénatomot képvisel és R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot. Az elsőként említett vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a reagáltatást 25 °C és 35-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, míg magasabb hőmérsékleten, például több órán át forralva a reakcióelegyet csak a második vegyület keletkezik. Az (I) általános képletű vegyületek sóvá alakítását, valamint a sókból a szabad vegyületek felszabadítását a szokásos módokon végezhetjük. A (II) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, néhányat közülük az 1 483 880 és 1 583 263 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertettek vagy ismert anyagokból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Így például az olyan (V) általános képletű laktolt, amelyben M -C=C- csoportot jelent, az M helyén —CH—CL— áh alános képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű laktol (L halogénatomot képvisel) dehidrohalogénezésével állíthatjuk elő. A dehidrohalogénezést protonmentes oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-amidban végezhetjük valamilyen bázissal, előnyösen kálium-tercbunláttal, alkálifém-amiddal vagy egy CH3S02—CHj aniont tartalmazó vegyülettel. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. \ közbenső termékek közül a (IV) általános képletű vegyületek újak. \ találmány szerinti eljárásokkal előállítható vegyületek az ember- vagy állatgyógyászatban az összes olyan betegség kezelésére használhatók, amelyeknek az esetében természetes prosztaglandinokra lenne szükség, előnyük azonban, hogy ellenállóak a 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimmel szemben, amely enzim arról ismert, hogÿ gyorsan inaktiválja a természetes prosztaglandinokat. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, így például az 5c-9a,l la,15(S)trihidroxi - 20 -nor - 19 - ciklohexil -proszt -5 - én - 13- insav-2-etoxi-etilészter és az 5c-9a,lla,15(S)-tiihidroxi-17,18,19,20 - tetranor - 16 - ciklohexil - proszt - 5 - én -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
