188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására
1 188 600 2 lánchoz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoportot képvisel és R, R6, R 7> m és Rg a fenti jelentésű - szelektíven oxidálunk és így (VIII) általános képletű, optikailag aktív vagy rácéin vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében Z\ R, R", R'5, Rs, R7, m és R8 a fenti jelentésű, majd a (VIII) általános képletű vegyületről eltávolítjuk a védőcsoportokat és így, ha a hidrolízist 25 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek a képletében a........szimbólum egyes kötést jelent, Rí hidroxilcsoportot képvisel, R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot és R, R4, R 5, R6, R 7, m és Rg a fenti jelentésű, vagy ha a hidrolízist több órán át tartó forralással végezzük, olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek a képletében a.........szimbólum kettős kötést jelent, Rí hidrogénatomot képvisel, R 2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot és R, R4, R 5, R6, R 7, in és R8 a fenti jelentésű, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk vagy az (I) általános képletű vegyület sójából szabad alakban levő vegyületet állítunk elő. A gyűrűhöz vagy a lánchoz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoportot, azaz étercsoportot enyhe reakciókörülmények között, például savas hidrolízissel könnyen hidroxilcsoporttá alakíthatjuk. Példaként megnevezzük az acetál-éter-, enol-éter- és szilil-éter-csoportokat. Előnyösek a (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű csoportok, ahol T oxigénatomot vagy -CH 2- csoportot és Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Az amino védőcsoport például bármilyen, a peptidkéiniában általánosan alkalmazott védőcsoport lehet. Példaképpen megnevezzük a formilcsoportot, az adott esetben halogénatommal helyettesített 2—6 szénatomos alifás acilcsoportokat, előnyösen a klór-acetil-, diklóracetil-, terc-butoxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonilvagy tritilcsoportot. A reakció végrehajtása után az amino védőcsoportokat általában ismert módon távolítjuk el. így például, ha az amino védőcsoport monoklóracetil-csoport, ezt tiokarbamidos kezeléssel távolíthatjuk el; a formil- és a trifluor-acetil-csoportok vizes metanolban kálium-karbonáttal végzett kezeléssel és a tritilcsoport hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal távolítható el. A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származéka például egy savhaiogenid, -azid, reakcióképes észter vagy só, így alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel vagy szerves bázissal alkotott só lehet. A (II) általános képletű vegyület vagy annak valamilyen reakcióképes származéka es a (III) általános képletű vegyület közötti reakciót megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten vagy hűtés közben, valamilyen alkalmas oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban,benzolban, toluolban, kloroformban, metilén-kloridban vagy dimetil-formamidban, kívánt esetben valamilyen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát vagy valamilyen más savakceptor, így egy anionos ioncserélő jelenlétében. Ha a (II) általános képletű vegyületet réagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, a reakciót előnyösen valamilyen kondenzálószer, például egy karbodiiinid, karbonil-diimidazol vagy hasonló jelenlétében valósítjuk meg. Ha a (11) általános képletű savat olyan (Ifi) általános képletű vegyülettel réagáltatjuk, amelynek a képletében R ~Y-(CH2)n-Z általános képletű csoportot jelent, amelyben Y, n és Z a fenti jelentésű, a reagáltatást alkalmas dehidratálószer jelenlétében végezhetjük. A dehídratálószer - amint a fentiekben már említettük - egy karbodiiinid lehet, különösen egy RIV-N=C=N-RV általános képletű vegyület, amelynek a képletében R,v és Rv azonos vagy eltérő jelentésű és alkil- vagy cikloalkilcsoportot, például etil-, 3-(dimetii-amino)-propil-, izopropil- vagy ciklohexilcsoportot képvisel. A reagáltatást megvalósíthatjuk valamilyen közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy egy alkalmas szénhidrogénben, így pentánban vagy hexánban, kívánt esetben alkalmas acilező katalizátor, például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakciót célszerűen két lépésben valósítjuk meg, ahol az első lépés a (IX) általános képletű izokarbamid előállítása - a képletben R1V, Rv, Y, nésZa fentiekben megadott jelentésű -, és a második lépés ennek a vegyületnek egy alkalmas,(II) általános képletű prosztánsavval való reagáltatása. A (II) általános képletű sav alkllésztere és az ammónia közötti reakciót, amelynek során olyan (I) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek a képletében R aminocsoportot jelent, megvalósíthatjuk gáz alakú ammóniával valamilyen rövidszénláncú alifás alkoholban, például metanolban. Általában, ha ugyanezt az alkilésztert alkalmas, (III) általános képletű aminnal réagáltatjuk, a reagiltatást valamilyen közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluolban, metanolban, efanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetii-formamidban végezhetjük, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Egy (II) általános képletű sav halogenidje, például kloridja és egy (III) általános képletű amin közötti reakciót valamilyen közömbös oldószerben, például benzolban vagy toluolban vagy valamilyen víztartalmú oldószerben valósíthatjuk meg, szervetlen bázis, például nátrmm-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát mint savakceptor jelenlétében. Ha olyan (V) általános képletű iaktolt használunk kiindulási anyagként, amelynek a képletében M —C=C- csoportot vagy -CH=CL- általános képletű csoportot jelent, ahol L bróm- vagy jódatomot képvisel, a Wittigreakciót 1 mól laktolra számítva körülbelül 1-4 mól, előnyösen 2 mól Wittig-reagenssel valósítjuk meg, a reakcióidő 10—20 perc és néhány óra közötti, ez a reakcióelegy hőmérsékletétől, koncentrációjától és az alkalmazott Wittig-reagenstől függ. Ha olyan (V) általános képletű laktolt használunk, amelynek a képletében M jelentése —CH=CL— általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
