188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására

1

188 600

2

5c-9a,l la,15(R,S)-tnhidroxi-f 6(S)-fluo^-16-metil-18,-19,20-trinor-17-ciklohexil-p^oszt-5-én-13-insav-2-mo^folino-etilészter;

5 c-9a,l la,l 5(R)-trihidroxi-16(R)-fluor-l 6-metil-l 8,19 ,- 20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-morfolinoetilészter;

5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklopentil-proszt-5 -én-13-insav-2-piperidino-etilészter ;

5c-9a, 11 a, 15 (S)-trihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklohexilproszt-5-én-13-insav-2-(N,N-dimetil-amino)-etilészter;

5 C-9-OXO-11 a, 15 (S)-dihidroxi-20-nor-19-ciklohexilproszt-5 -én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-20-nor-19-ciklopentilproszt-5 -én-13-insav-2-e toxi-etilészter;

5 C-9-OXO-11 ad, 15 (R)-di!ii droxi-16(S)-fluor-20-nor-19- ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5 C-9-OXO-11 a, 15 (R,S)-dih.idroxi-16(S)-fluor-20-nor-19- cikIohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5 C-9-OXO-11 a, 15 (S)-dihidroxi-19,20-dinor-l 8-ciklohexilproszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5 C-9-OXO-11 a,l 5(S)-dihidroxi-19,20-dinor-18-ciklopentilproszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5c-9-oxo-l la,15(R)-dihidroxi-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-elilészter;

5 c-9-oxo-l 1 a, 15 (R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-19,20-dinor- 18-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav-2-etoxi-etilészter;-9-oxo-1 la,15(S)-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-eíoxi-etilészter;

5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5c-9-oxo-J1 a,l 5(R)-dihidroxi-16(S)-fluor-l 8,19,20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; 5c-9-oxo-l la,15(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20- trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5 C-9-0X0-11 a, 15 (R)-dihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-ciklopentiI-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter; 5c-9-oxo-l la,15(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-18,19,20- trinor-17-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5c-9-oxo-l la,15(S)-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16- ciklohexiI-proszt-5-én-13-insav-2-e toxi-etilészter; 5c-9-oxo-l la,l5(S)-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16- ciklopentil-proszt-5-én-l 3-insav-2-etoxi-etilészter; 5c-9-oxo-lla,15(R)-dihidroxi-16(S)-fíuor-17,18,19,20- tetranor-16-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxi-etilészter;

5c-9-oxo-l la,] 5(R,S)-dihidroxi-16(S)-fluor-17,18,19,- 20-tetranor-l 6-ciklohexil-proszt-5 -én-13-insav-2-etoxietilészter;

5 c-9-oxo-l 1 a, 15 (R)-dihidroxi-16(S)-fluor-16-metil-l 8 ,-19.20- trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxietilészter;

5 c-9 -oxo-11 a, 15 (R ,S)-dihi droxi-16(S)-fluor-16-me til-18.19.20- trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2- etoxi-etilészter; és

5c-9-oxo-l 1 a, 15(R)-dihidroxi-l 6(R)-fluor-l 6-metil-l 8 ,-19.20- trinor-17-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav-2-etoxietilészter;

és a fentiekben felsorolt 2-(N,N-dimetil-amino)-etilészterek gyógyászatilag és állatgyógyászatilag elfogadható sói.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű, optikailag aktív vagy racém vegyületet vagy annak egy reakcióképes származékát — a képletben, ha

a........szimbólum kettős kötést jelent,

R'i ' hidrogénatomot képvisel és

R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot vagy, ha

a........szimbólum egyes kötést jelent,

Rí ' hidroxilcsoportot vagy a gyűrűhöz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó, ismert védőcsoportot képvisel,

R2 hidrogénatomot és

R3 hidroxilcsoportot, alkanoil-oxi-csoportot vagy a gyűrűhöz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó, ismert védőcsoportot jelent vagy R1 és R3 együttesen oxocsoportot alkot, az RÍ és R5 csoportok egyike hidroxilcsoportot vagy a lánchoz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó, ismert védőcsoportot jelent és a másik hidrogénatomot képvisel,

R6 , R 7, m és Rg a fenti jelentésű -*

(III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében R a fenti jelentésű és így (IV) általános képletű, optikailag aktív vagy racém vegyületet állítunk elő — a képletben R, RÍ, R 2, RÍ, RÍ, R5, R6, R 7, m és Rg és a........szimbólum a fenti jelentésű —, majd szükség esetén a hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy

b) egy optikailag aktív vagy racém, (V) általános képletű vegyületet — ahol

I

M -C=C— csoportot vagy -CH=C- általános képletű csoportot jelent, amelyben L bróm-, klór- vagy jódatomot képvisel,

Z hidroxilcsoportot vagy a gyűrűhöz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó, ismert védőcsoportot jelent és

RÍ, RÍ , R6, R 7, m és R 8 a fenti jelentésű -—(CH2)d—COR általános képletű csoportot tartalmazó Wittig-reagenssel reagáltatunk -- a képletben R a fenti jelentésű — és így (VI) általános képletű, optikailag aktív vagy racém vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében R, Z, Rí, Rí, Rg, R 7, m és R g a fenti jelentésű, amelyet, ha a 11- és 15-helyzetű hidroxilcsoportok védve vannak, kívánt esetben a (VI) általános képletű vegyület 9a-acil-oxi-származékává észterezünk, majd az adott esetben jelenlevő 11- és/vagy 15-helyzetű védőcsoportokat eltávolítjuk mind a (VI) általános képletű vegyületből, mind annak acil-oxi-származékából és így olyan, (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében R3 hidroxil- vagy alkanoil-oxi-csoportot, R2

hidrogénatomot és Rj hidroxilcsoportot jelent, a.........

szimbólum egyes kötést képvisel és R, R4, Rs, Rg, R7, m és R8 a fenti jelentésű, vagy

c) egy (VII) általános képletű, optikailag aktív vagy racém vegyületet — amelynek a képletében

Z' a gyűrűhöz éterkötésben levő oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoportot jelent, az

RÍ és R” csoportok egyike hidrogénatom és a másik a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4