188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására

1

188 600

7. példa

2

eltávolítjuk, és az oldatot dietil-éterrel extraháljuk.

A szerves extraktumot betöményítjük és savval mosott szilikagélen adszorbeáljuk, majd benzol és dietil-éter elegyeivel eluáljuk. így 0,20 g 5c-9-oxo-15(S)-hidroxi-16(R)fluor-20-etil-proszta-5,10-dién-13-insav-amidot kapunk; g [a]D = + 3,5 (c = 1, etanol).

Hasonlóképpen eljárva és a 3. példa szerinti módon előállított 9-oxo-l ! ,15-bisz-THP-éter közbenső termékekből kiindulva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

5c-9-oxo-15(S)-hidroxi-20-nor-19-ciklohexil-proszta-5.10- dién-13-insav-2-etoxi-etilészter; [afo = +2,8°; 5c-9-oxo-15(R)-hidroxi-20-nor-19-ciklopentil-proszta-5.10- dién-13-insav-2-etoxi-etilészter; [oJd = + 11,6°; 5c-9-oxo-]5(R)-hidroxi-16(S)-fluor-20-nor-19-ciklohexil-proszta-5,10-dién-1 3-insav-2-etoxi-etilészter;

Í«1d = +6,7°;

5c-9-oxo-l 5(R,S)-hidroxi-16(S)-fluor-20-nor-19-ciklohexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter; [a]D= + 5,8°;

5c-9-oxo-15(S)-hidroxi- 19,20-dinor-18-ciklohexilproszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter;

(a]D= + 2,2°;

5c-9-oxo-15(S)-hidroxi-19,20-dinor-18-ciklopentilproszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[a]D =+3,2°;

5C-9-0X0-15(R)-hidroxi-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- ciklohexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter; [a]D = + 16,2°;

5c-9-oxo-15(R,S)-hidroxi-16(R)-fluor-20-nor-19-ciklo-hexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[a]D =+6,6°;

5c-9-oxo-15(S)-hidroxi-18,19,20-trinor-17-cíklohexilproszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[a]D =+2,4°;

5c-9-oxo-15(S)-hidroxi-18,19,20-trinor-17-ciklopentilproszta-5,10-dién-13-insav-2-e toxi-etilészter; t«ln — + 2,9°;

5e-9-oxo-15(R)-hidroxi-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-l 7- ciklohexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter; [«1d = + 2,9°;

5c-9-oxo-15(S,R)-hidroxi-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 17-ciklohexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter; [aJD = +9,9°;

5c-9-oxo-15(R)-hí droxi-16(S)-flu or-18,19,20-trinor-17- ciklopentil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter;

l«]D = +12,1°;

5c-9-oxo-15(R,S)-hidroxi-l 6(S)-fluor-l 8,19,20-trinor- 17-ciklopentil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter; [a]D = + 7,7°;

5c-9-oxo-15(S)-hidroxi-17,18,19,20-tét ranor-16-ciklohexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilészter;

[a]D = +6,2°;

5c-9-oxo-15(S)-hidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-ciklopcntil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-e toxi-etilészter;

[a]D = +5,8°;

5c-9-oxo-15(R)-hidroxi-16(S)-fluor-17,18,19,20-te tranor-16-cik!ohexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-etoxi-etilésztcr; 1«Jd ~ + 2,9°;

5c-9-oxo-l 5(R,SJ-hidroxi-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cikIohexil-proszta-5,10-dién-13-insav-2-e toxi-etilészter; (a]D .= +5,1°.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

0,720 g 5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-18,19,20-trinor- 17 - eiklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - 2 - (piperidino) etilészter-11,15-bisz-THP-étért feloldunk 10 ml száraz széntetraklorid és 0,5 ml piridin elegyében, majd az oldatba becsöpögtetünk 0,1 ml acetil-kloridot.

A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os nátrium-hidrogén-foszfát-oidattal semlegesítjük és etil-éterrel extraháljuk.

Ezután az oldószert eltávolítjuk, a nyers.5c-9a, 1 la,- 15(S) - trihidroxi - 18,19,20 - trinor - 17 - eiklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - 2.- (piperidino) - etilészter - ll,15-bisz-THP-éter-9-acetátot 10 ml aceton és 10 ml n oxálsav-oldat elegyében feloldjuk és 6 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 10 ml vízzel felhígítjuk, az acetátot ledesztilláljuk és az elegyet dietiléterrel extraháljuk.

A nyersterméket szilikagélen tisztítjuk, az eluálószer etil-acetát és ciklohexán 50:50 arányú elegye. így 0,295 g tiszta 5c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-18,19,20-trinor - 17 - eiklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - 2 - (piperidino)-etilészter-9-acetátot kapunk; [a]0=+85,2° (c = 1, etanol).

Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a 2. példában felsorolt összes vegyület 9-acetát-származékát.

8. példa

0,2 g 5c-9a,l la,15(R,S)-trihidroxi-16(S)-fIuor-18,19,- 20 - trinor - 17 - eiklohexil - proszt - 5 - én - 13 - insav - piperazinil-N-metilén-amid 5 ml 95 %-os etilalkohollal készített oldatához sztöchiometrikus mennyiségű n sósav-oldatot adunk. Az oldószert ledesztillálva 5c-9a,l la,- 15(R,S) - trihidroxi - 16(S) - fluor - 18,19,20 - trinor - 17 - eiklohexil - proszt - 5 - én -13 - insav - piperazinil - N-metilén-amid-hidrokloridot kapunk fehérszínű kristályok alakjában; [ajß = +23,7° (c = 1, etanol).

A találmány szerinti eljárással előállítható vcgyülctckből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.

I. Tabletták ( 1 mg)

80 mg súlyú, 1 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi módon.

Összetétel (100 000 tablettához):

5c-9a, 1 la,15(S)-trihidroxi-20-nor-l 9-ciklohexil-proszt-5-én-insav-2-etoxi-etilészter 100 g

lak tóz 5000 g

gabonakeményítő 2720 g

talkum 150 g

magnézium-sztearát 30 g

összekeverjük a 2c-9a,l la,15(S)-trihidroxi-20-nor-19-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav-2-etoxi-ctilésztert, a laktózt és a gabonakeményítő fele mennyiségét. A keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. 18 g gabonakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A keletkező pasztát használjuk fel a por granulálásához.

13