188600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-didehidro-prosztaglandinok észter- és amid-származékai előállítására
1 188 600 2 A találmány tárgya eljárás új 13,14-didehidro-prosztaglandin-származékok és az ezek előállítására használható bizonyos közbenső termékek előállítására. A találmány értelmében az (I) általános képletű, optikailag aktiv vagy racém prosztaglandin-származékokat ésr azok gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő, amelyeknek a képletében R jelentése —NH2 vagy —Y—(CH2)n—Z általános képletű csoport, ahol Y oxigénatomot vagy -NH— csoportot képvisel, n értéke 1,2,3 vagy 4 és Z di-( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-, morfolino-, piperidino-, piperazinil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, a szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent, ahol ha a szimbólum kettős kötést jelent, Rí jelentése hidrogénatom és R2 és R3 együtt oxocsoportot alkot, és ha a............szimbólum egyes kötést jelent, Rj hidroxilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot képvisel vagy R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot, az R4 és R5 csoportok egyike hidroxilcsoport és a másik hidrogénatom, R6 és R -, egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fluoratomot jelent, m értéke 0, 1,2 vagy 3 és Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése aminocsoport, Rg csak 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik sokkal hatékonyabbak — különösen parenterális beadás esetén —, mint az ismert, különösen a 3 935 254 számú amerikai egyesült államokbeli és a 2 009 145 B számú nagy-britannini szabadalmi leírásban szereplő, hasonló szerkezetű vegyületek és hatásuk is sokkal tovább tart — különösen orális adagolás esetén —, mint az említett vegyületeké. Az (1) általános képlet magában foglalja az összes lehetséges izomert, különösen a sztcreoizomereket, valamint azok elegyeit, például az epimerek elegyeit. Az 5- (ó)-helyzetben levő kettős kötés cisz kettős kötés. A képletekben a IHIII szimbólumok azt jelzik, hogy a szubsztituensek a-konfigurációjúak, azaz a gyűrű vagy a 2 oldallánc síkja alatt vannak. A nyilak (->) azt jelzik, hogy a szubsztituensek (3-konfigurációjúak, azaz a gyűrű vagy az oldallánc síkja fölött vannak. A hullámos vonalak (§) azt jelzik, hogy a csoportok, ha az a szénatom, amelyhez kapcsolódnak, aszimmetriás, mind a- vagy j5-konfigurációjúak, mind (aj3)-konfigurációjúak lehetnek, azaz a két epimer elegyeként fordulnak elő. így például a 15-ös helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport a-, ß- és a./3-konfigurációjú lehet, azaz a 15a- és 150-epimer keveréke. Ugyanígy, ha a 16-os helyzetű szénatomhoz két szubsztituens kapcsolódik, ezek 16a-, 16/3-és 16aj3- konfigurációjúak lehetnek, azaz a két, 16a- és 16/3- diasztercoizomer keverékeként is előfordulhatnak. Mindegyik kiralitási centrum (S) és (R) szimbólumait olyan sorrendben adjuk meg, hogy a ligandumok növekvő atomszám szerint következzenek. Az alkil- vagy alkoxicsoporlok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. 5 Az R3 alkanoil-oxi-csopoit, előnyösen acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport. Ha az R6 és R 7 csoportok egyike vagy mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, az előnyösen metil vagy etilcsoport. 10 Ha R8 14 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ez ! előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport. Ha R8 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, ez előnyösen ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek egy előnyös'csoportját alkotják azok, amelyeknek a képletében R aminocsoportot jelent, 20 a........szimbólum egyes kötést jelent, Rí hidroxilcsoportot, R1 hidrogénatomot és R3 hidroxil- vagy alkanoil-oxi-csoportot képvisel vagy R2és R3 együttesen oxocsoportot jelent vagy 25 aszimbólum kettős kötést jelent, Rí hidrogénatomot képvisel és R 2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot, az R4 és Rg csoportok egyike hidroxilcsoport és a másik hidrogénatom, 30 R« és R 7 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fluoratomot jelent, m a fenti jelentésű és Rg 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ^ valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag vagy 0 állatgyógyászatilag elfogadható sói. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható sói, amelyeknek a képletében 40 R -Y-(CH2)n-Z általános képletű csoportot jelent, amelyben Y, n és Z a fenti jelentésű, a------szimbólum egyes kötést jelent, Rj hidroxilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 hidroxil- vagy alkanoil-oxi-csoportot képvisel vagy R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot, vagy a........szimbólum kettős kötést jelent, Rj hidrogénatomot képvisel, R2 és R3 együttesen oxocsoportot alkot, az R4 és R5 csoportok egyike hidroxilcsoport és a másik hidrogénatom, R6 és R 7 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 fzénatomos alkilcsoportot vagy fluoratomot jelent, m értéke 0, 1 vagy 2, Rg 1-4 szénatomos alkilcsoportot, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot jelent. Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű ve- 60 gyületek és azok gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag u elfogadható sói, amelyeknek a képletében R — Y—(CH2)n— Z általános képletű csoportot jelent, ahol 65 2
