188585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztriazolszármazékok előállítására
1 188 585 A találmány tárgya eljárás az I általános képletû új benztriazol-származékok, szerves és szervetlen savakkal képzett addíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 830.030 szánni belga szabadalmi leírás gyógyászati hatású benzimidazol-származékokat ismertet. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a szív- és érrendszerre hatnak, nevezetesen kardiotóniás, vérnyomáscsökkentő és/ vagy trombózisgátló (antitrombotikus) hatásúak. A fenti 1 általános képletben Rí hidrogénatomot, 1—7 szénatomos alkilcsoportot, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenil-, piridilvagy mclil-piridilesoporttal helyettesített 1 3 szénatomos alkilcsoportot — miközben az előbb említett fenilgyűrű egy aminocsoporttal. egy dimetilaminocsoporttal, egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1- 3 mctoxicsoporltal és/vagy 1 3 halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet és a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek — egy láncvégen hidroxilcsoporttal vagy 1 —3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkilaminocsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot, 1—6 szénatomos egyenesláncú vagy elágazóláncú alkanoilcsoportot - amely egy fenil-, mcloxifem! vagy 3 7 szénatomos cikioalkilcsoporttal lehet helyettesítve — vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenil-szulfonilcsoportot és Rj 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az Rj és R2 meghatározásánál a bevezetőben említett jelentésében például Rí hidrogénatom, nietil-, etil-, propil- izopropil-, butil-, izobutil-, teic-butit-, pentil-, izopcntil-, ncopentil-, terc-pentil-, hexil-, lieptil-, ciklopropi!-, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1 -fenil-propil-. 2- fenil-propil-, 3-fenil-propil-, piridil-mctil-, mctilpiridil-metil-, 2-piiidil-etil-, 3-(mctil-piridil)-propil-, amino-benzil-, dimetil-amino-benzil-, metoxi-benzil-, dimetoxi-benzil-, trimetoxi-benzil-, hidroxibenzil-, dihidroxi-benzil-, fluor-benzii-, difluorbenzil-, klór-benzil-, diklór-benzil-, triklór-benzil-, bróm-benzil-, dibróm-benzi!-, amino-diklór-benzil-, amino-dibróm-benzil-, dimctil-amino-diklór-bcnzil-, diniéül-amino-dibróm-benzil-, hidroxi-diklór-benzil-, hidroxi-dibróm-benzil-, metoxi-klór-bcnzi)-, metoxi-diklór-benzil-, metoxi-bróm-bcnzil-, metoxi-dibróm-bcnzil-, 2-(metoxi-feni!)-etil-, 2-(dimetoxi-fenil)-eti)-. 2-(klór-fenil)-etil-, 3-(mctoxi-fenil)propil*, 3-(fluor-fcnil)-propil-, 3-(bróm-fenil)-propil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 4-hidroxibutil-, 2-dimetil-amino-etil-, 2-dipropil-amino-etil-, 3- dipropil-amino-propil-, 4-dimetil-amino-buti!-, 4- dicfi!-amino-bntil-, 4-dipropil-aminő butil-, fenil-, fluor-fenil-, klor-fcni!-. bróm-fcnil-, forrni!-, aeetil-, propionil-, butanoil-, pcntanoil-. hcxanoil-. dimetilacetil-, benzoil-, metoxi-benzoil-, fenil-dimetilacetil-, cikiopropanoil-, ciklopentanoil-, ciklohexanoil-, cikloheptanoil-, fcnil-acctil-, 3-fcnil-propioníl-, 4-fenil-butanoi!-, vagy mcloxi-fenil-szulfonilcsoport és R2 esetén metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport jöhet számításba. Előnyösek mindazok a fenti I általános képletű vegyületek, amelyekben R] hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy hidroxilcsoporttal, egy dimetil-aminocsoporttal, egy vagy két metoxicsoporttal vagy egy aminocsoporttal és két klór- vagy brómatommal szubsztituált benzilcsoport, a lánc végén egy hidroxilvagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy fenil- vagy metoxi-fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, piridil-metil-, metil-piridilmetil-, fenil-, fluor-fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil-, ciklohexanoil- vagy metoxi-fenil-szulfonilcsoport, és R2 metilcsoportot jelent; és savaddíciós sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik. Különösen előnyös vegyületek mindazok, amelyek az la általános képlettel mutathatók be, amelyben R, 14 szénatomos alkilcsoport, dietil-amino-etil-, ciklohexanoil-, p-mctoxi-benzoil- vagy p-metoxibenzilcsoport és szervetlen és szerves savakkal képzett fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik. A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő: a) Egy II általános képletű vegyületet - Rj és R2 a fenti jelentésű - szervetlen vagy szerves nitrittel reagáltatunk. A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben hajtjuk végre pl. szervetlen nitrittel, így nátrium-nitrittel vízben, víz-metanol, víz-dioxán elegyében és egy savnak, így sósavnak, kénsavnak vagy ecetsavnak a jelenlétében, előnyösen félig koncentrált sósavban, mint oldószerben, vagy szerves nitrittel, így salétromossav észterrel, például etilnitrittel vagy terc-butilnitrittel, metanolban, etanolban vagy dioxátiban, alacsony hőmérsékleten, például -10 és 40 °C között, előnyösen 0 és 25 °C között. b) Egy III általános képletű karbonsavat — R] és R2 a bevezetőben megadott — vagy anhidridjét, észterét, tioés; terét, amidját, iinidazolidját vagy halogenidjét hidrazirnal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, így metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, propionsavban és/vagy hidrazin, illetve hidrazin-hidrát feleslegében 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, például 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a "eakcióclegy forráshőmérsékletén, adott esetben savnak, mint kondenzálószernek, így kénsavnak vagy ptoluolszulfonsavriak a jelenlétében. A reakciót megvalósíthatjuk oldószer nélkül is. Az így nyert 1 általános képletű vegyületeket a piridazinon-gyűrű 5-helyzetű optikailag aktív szénatomjának alapján racemát hasítás segítségével optikailag aktív antipo újaira választhatjuk szét. A racemáthasítást célszerűen optikailag aktív savakkal, így borkősavval, dibenzoilborkősawal, almasawal, kámforsavval vagy kámforszulfonsavval képzett megfelelő sóknak frakcionált jkris-2 5 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
