188585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztriazolszármazékok előállítására
1 188 585 2 tályosításával vagy optikailag aktív ails/.orbcnsck segítségével kromatográfiával végezzük. Továbbá a kapott I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatók át. Mint savak számításba jönnek pél- 5 dán! a sósav, a bróni-hidrogén, a kénsav, a foszforsav, a fumársav, a borostyúnkősav, a tejsav, a citromsav, a borkősav vagy a maleinsav. A kiindulási vegyületként alkalmazott II és III általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismeTt mód- iq szerekkel állítjuk elő. így például a II általános képletű vegyületet a megfelelően helyettesített 3-(nitro-aminobenzoil)-propionsavészternek hidrazinnal végbemenő reakciója során és az ezt követő nitrocsoport redukcióval nyerjük. 15 A III általános képletű vegyületet egy IV általános képletű vegyületnek malonészterrel történő reakciójával nyerjük. Az így kapott vegyületet ezt követően elszappanosítjuk. dckarboxilczzük, nitrátjuk, a klóratomot egy megfelelő aminocsoporttal helyettesítjük, alkilezzük 20 vagy acilezzük, a nitrocsoportot redukáljuk és nitrittel a kívánt triazollá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek és optikailag aktív antipódjaik, valamint szerves és szervetlen savakkal képzett fiziológiailag elviselhető addíciós sóik — mint már 25 fent említettük — különösen szív és érrendszeri hatásokkal, nevezetesen kardiotóuiás, vérnyomáscsökkentő cs/ vagy trombózisgátló hatással rendelkeznek. Példaként a következő vegyületek biológiai hatását vizsgáltuk meg a következő módon: A = 5-meliI-6-[ r-fp-metoxi-benzoilj-benztriazol-S’-il |-4.5- dihidro-3(2H)piridazinon, B = S-metil-ó-O’-ciklohexanoil-benztriazol-S'-iíj-A.S-dihidro-3(2H)-piridazinon, C = 5-metil-6-( 1 '-izbpropjl-bcnztriazol-S^-ilj-d.S-dihidro-3(2H)-piridazinon, D = S-metil-ó-íl^-etil-benztriazoTS'-ilj-Ő.S-dihidro- 3(2H)-piridazinon, E = 5-mctil-6-[l,-(p-metoxi-benzii)-benztriazol-5,-i!}-4.5- dihidro-3(2H)-piridazinon, F = 5-metil-6-[ l,-(2-dimetil-amino-etil)-benztriazol-5,il] 4,5-dihidro-3(2H)-^>iridazinon és G = 5-metil-6-(l -metil-benztriazol-S'-ilj^^-dihidro- 3(2H)-piridazinon. 1. Trombocita aggregáció meghatározása Born és Cross szerint [J. Physiol. 2 70. 397(1964)] A trombocita aggregáció! egészséges kísérleti személyek lemezgazdag plazmájában mértük. Eközben a keresked'lmi forgalomban lévő (Sigma cég, St. Louis/USA gyáitmányű) kollagén - amely 1 mg kollagén-fibriliát tartalmaz mi ként - hozzáadása után az optikai sűrűségcsökkenés folyamatát fotometriásan mértük és regisztráltuk. A sűrűséggörbe elhajlásiszög értékéből határoztuk meg az aggregációsebességet (Vmax). A görbének az a pontja, amelyhez a legnagyobb fényáteresztőképesség tartozott, ezt használtuk fel az „optikai sűrűség” értékének a kiszámításához (O. D ). A maximális aggregáció kiváltásához körülbelül 0,01 ml kollagén oldatot adtunk 1 ml lemezgazdag plazmához. EC50 (mól/liter} = az a koncentráció, amely a kollagénnel kiváltott optikai sűrűséget 50%-kal csökkenti. A következő táblázat tartalmazza a talált értékeket: Vcgyület EC50 mól/l-ben A 2,7X 10~7 B 2,8X10"7 C 3,3X 10~8 D 4,1 X 10'8 F 3,0X10^ G 5,IX 10"8 2. Vérnyomáscsökkentő és pozitív inotróp hatás meghatározása narkotizált macskák esetén A kísérleteket macskákon végeztük el, amelyeket pcníobarbitál-nátriummal (40 mg/kg i.p.) narkotizáltunk. Az állatok spontán lélegeztek. Az artériás vér- 35 nyomást az aorta abdominálisban egy Statham-típusú vérnyomásmérővel (P 23 De) mértük. A pozitív inotróp hatás érzékelésére egy katetertip-manométerrel (Milliar PC-350 A) a bal oldali szívkamrában mértük a nyomást. Ebből nyertük a kontraktilitási paramétert, dp/dtmax 4Q értékét analógdifferenciáló segítségével. A vizsgálandó anyagokat a véna femoralisba fecskendeztük be. Oldószerként fiziológiás nátrium-klorid oldatot ' agy Polidiol 200-t használtunk. Minden anyagot legalább három macskán próbáltuk ki, 0, 1 vagy 2 mg/kg adaggal i.v. A vizsgált anyagok hatásidőtartama mindig legalább 45 perc volt. A középértékeket a következő táblázat tartalmazza. 50 Vcgyület Dózis mg/kg i .v. Vérnyomásváltozás (lgmm-ben A dp/dt érték növekedése %-ban A 0.1-16/ 16 + 105 B 2,0-60/37 + 154 C 0.1-27/--33 + 116 D 0,1-30/ 32 + 125 E 0,1-48/ 48 + 167 G 0,1 —33/38 + 168 3
