188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
2. lépés A 184. példa 3. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva D-Lac-L-Ala-y-D-GIu(a-OH)-(L-mezoDAP-D-OMe-L)-GlyOH-t állítunk elő. IR-spektrum (KBr): 3700—2500,1730,1650 cm-1 NMR-spektrum (DsO, <5 ppm): 1,37 (3H, d, J=7Hz), 1,40 (3H, d, J=7Hz), 1,3—2,5 (10H, m), 3,80 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,0—4,6 (5H, m). 194. példa 1. lépés 1,23 g L-AIa-y-D-Glu(a-OBzl)-(L-Z-D-mezoDAP -D-NHNHZ-L)-GlyOH és 0,30 g trietil-amin 12 ml aceton és 2 ml vízzel készített, jéggel hűtött elegyéhez 0,84 g l-N-n-hexil-2,3,4,5-0-tetraacetil-D-glükaramid-N-hidroxi-szukcinimíd-észter 12 ml acetonos oldatát adjuk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, és az elegy hőmérsékletét eközben hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Bepárlás után a maradékot 50 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyéhez adjuk. A szerves fázist 30 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 30 ml vízzel, 30 ml 10%-os sósav-oldattal és kétszer 30—30 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva l-N-n-hexil-2,3,4,5-0-tetraacetil-D-glükaramidoil-L-Ala-y-D-Glu(a-OBz)-(L-Z-D-mezoDAP-D-NHNHZ-L)-GlyOH-t kapunk, (glükaramidoilcsoport : NH2-CO-CH(OH)-CH(OH) -CH(OH)-CH(OH)-CO-) Kitermelés: 1,15 g. NMR-spektrum (DMSO-ds, 5 ppm): 0,7—1,0 (3H, m), 1,1—1,7 (19H, m), 1,7—2,3 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,8—3,1 (2H, m), 3,8—4,5 (10H, m), 5,00 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,30 (1H, m), 5,60 (1H, m), 7,34 (15H, s), 7,7—8,2 (5H, m), 8,40 (1H, m), 9,98 (1H, s). 2. lépés A 181. példa 2. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva l-N-n-hexil-2,3,4,5-0-tetraacetil-D-glükaramidoil-L-Ala-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezo- DAP-D-NHNH2-L)-GlyOH-t állítunk elő. NMR-spektrum (CD3OD, ő ppm): 0,8—1,1 (3H, m), 1,1—2,5 (21H, m), 2,03 (6H, s), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,0—3,6 (2H, m), 3,7— 4,8 (6H, m), 5,1—6,0 (4H, m). 3. lépés 0,64 g l-N-n-hexil-2,3,4,5-0-tetraacetil-D-glükaramidoil-L-Ala-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezoDAP-D-NHN H2-L)-G lyOH 3 ml 10%-os sósav és 6 ml 1,4 didoxán elegyével készített, jéggel hűtött oldatához 0,2 g N-bróm-szukcinimidet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hídrogén-szulfittal kezeljük, és pH-értékét vizes nátrium-karbonát-oldattal 4-re állítjuk. Bepárlás után a maradékot 2 ml 1 n sósavval oldjuk, és 40 ml térfogatú HP—20 oszlopra visszük fel. A szervetlen sókat vízzel eltávolítjuk, majd a terméket 70%-os metanollal eluálva nyerjük ki. Az eluátumot liofilizálva 0,43 g l-N-n-hexil-2,3,4,5-0- -tetraacetiI-D-glükaramidoil-L-Ala-y-D-Glu(oc-OH)-(L-mezoDAP-L)-GlyOH-t kapunk. NMR-spektrum (D20, <5 ppm): 0,7—1,0 (3H, m), 1,0—1,6 (19H, m), 1,6—2,5 (2H, m), 2,14 153 78 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3.0- 3,3 (2H, m), 3,76 (1H, m), 4,0-4,6 (5H, m), 5,1—5,8 (4H, m). 4. lépés 0,33 g l-N-n-hexil-2,3,4,5-0-tetraacetil-D-glükaramidoil-L-Ala-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezoDAP-L)-GlyOH 50%-os metanollal készített, jéggel hűtött oldatához 2 ml 2 n kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd pH = 4 értékre savanyítjuk 10%-os sósav-oldattal. Bepárlás után a maradékot 1 ml 1 n sósavban oldjuk, és 15 ml térfogatú HP—20 oszlopra visszük fel. A szervetlen sókat vízzel eltávolítjuk, majd a terméket 80%-os metanollal eluáljuk. Az eluátumot liofilizálva 0,26 g 1-N-n-hexil-D-glükaramidoil-L-Ala-y-D-Glu(a-ÖH)-(L-mezoDAP-L)-GlyOH-t kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1720, 1640, 1540, 1230 cm ~1. NMR-spektrum (D20, <5 ppm): 0,7—1,0 (3H, m), 1,0—2,5 (21H, m), 3,1—3,5 (2H, m), 3,5— 4,5 (10H, m). 195. példa 1. lépés A 184, példa 1. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva a D-Lac-L-Ala-y-D-Glu(a-OMe)-(L-Boc-D-mezoDAP-L)-GlyOH-t állítunk elő. NMR-spektrum (CD3OD, <5 ppm): 1,46 (9H, s), 1,2—2,4 (10H, m), 3,72 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4.0- 4,6 (5H, m). 2. lépés A 184. példa 3. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva D-Lac-L-Ala-y-D-Glu(a-OMe)-(L-mezoDAP-L)-GlyOH-t állítunk elő. NMR-spektrum (DgO, <5 ppm): 1,40 (3H, d, J=7Hz), 1,45 (3H, d, J = 7Hz), 1,3—2,6 (10H, m), 3,77 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,2—4,6 (4H, m). 196. példa A 184. példa 1. és 3. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva D-Lac-L-Ala-y-D-Glu(a-OMe)-(L-mezoDAP-L)-GlyOMe-t állítunk elő. NMR-spektrum (DaO, 6 ppm): 1,36 (3H, d, J=7Hz), 1,42 (3H, d, J=7Hz), 1,2—2,4 )10H, m), 3,72 (6H, s), 3,98 (2H, s), 4,2—4,5 (4H, m). 197. példa 1. lépés A 184. példa 1. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva D-Lac-L-Ala-y-D-Glu(a-OMe)-(L-Boc-D-mezoDAP-D-OMe-L)-GlyOH-t állítunk elő. IR-spektrum (nujol): 3300, 1730, 1660 cm-1, NMR-spektrum (CD3OD, <5 ppm): 1,47 (9H, s), 1,4—2,5 (16H, m), 3,73 (6H, s), 3,95 (2H, s), 4.0- 4,6 (5H). 2. lépés A 184. példa 3. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva D-Lac-L-Ala-y-D-Glu(«-OMe)-(L-mezoDAP-D-OMe-L)-GlyOH-t állítunk elő. [a]D = —22,9° (c = 0,2, vízben). 565 154 188 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
