188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
147 188 565 148 A kapott kristályokat szárítjuk, forró diizopropiléterrel mossuk, és szárítás után 11,13 g palmitoil-y-D-GIu(a-OBzl)-L-(Lys)-(e-Z)-D-AlaOH-t kapunk. Op.: 153—156 °C. Md = —7,84° (c= 1,03, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3300, 1730, 1690, 1630 cm-1. NMR-spektrum (deutero-kloroform, ô ppm): 0,87 (3H, m), 1,00—2,65 (41H, m), 2,75—3,45 (2H, m), 4,15—4,83 (3H, m), 5,05 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,30 (10H, s). 2. lépés 10,62 g palmitoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Lys (e-Z)-D-AlaOH-t 200 ml ecetsavban oldunk, és 2,0 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, atmoszférikus hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. Ezután a katalizátort eltávolítjuk, majd az ecetsavat vákuumban lepároljuk. A kapott kristályos csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és 60 °C hó'mérsékleten, csökkentett nyomáson, 10 órán át szárítjuk. így 6,69 g palmitoil-y-D-Glu(a-OH)-L-Lys-D-AlaOH-t kapunk. Op. : 193—199 °C. [a]D = —16,45° (c = 0,5, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3290, 1720 (váll), 1700, 1635 cm-1. NMR-spektrum (deutérium-oxid+nátrium-deuteroxid, S ppm): 0,72—2,85 (46H, m), 4,05— 4,48 (3H, m). 181. példa 1. lépés L-Lys(e-Z)-D-AlaOH-t 40 ml metanol és 0,53 g trietil-amin elegyében oldunk. Az oldathoz 1,20 g n-oktanoil-D-Glu(a-OBzl)-y-OSu-t adunk, és a kapott oldatot egy éjszakán át szobahó'mérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet bepárolva pasztaszerű anyagot kapunk, melyhez 50 ml vizet, 50 ml étert és 1 n sósavat adunk. A kapott elegyet alaposan összekeverjük, majd az étert lepárolva a vizes fázisból kristályok válnak ki. A kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítás után 1,50 g n-oktanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Lys (e-Z)-D-Ala- OH-t kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1725, 1685, 1650, 1630 cm-1. NMR-spektrum (DMSO-d6, 5 ppm): 0,84 (3H, t, J=7Hz), 1,00—2,40 (25H, m), 2,84—3,12 (2H, m), 4,10—4,50 (3H, m), 5,00 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,32 (10H, s), 8,10 (2H, t, J=8Hz), 8,84 (1H, d, J=8Hz). 2. lépés A fentiek szerint előállított n-oktanoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Lys(£-Z)D-AlaOH (1,20 g) 50 ml ecetsavval készített oldatát 150 mg 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva pasztaszerű terméket kapunk. A pasztát állni hagyva kikristályosítjuk. A kristályokat dietil-éterrel alaposan mossuk, és ily módon n-oktanoil-y-D-Glu(a-OH)-L-Lys-D-AlaOH-t kapunk. Kitermelés : 0,80 g. [a]D — +41,7° (c = 0,2, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3360,1710 (váll),1640 cm-1. NMR-spektrum (D20, <5 ppm) : 0,84 (3H, homályos t, J=7Hz), 1,00—2,50 (25H, m), 2,80—3,10 (2H, m), 4,00—4,40 (3H, m). 182. példa 1 lépés A 181. példa 1. lépésében leírtak szerint eljárva sztearoil-y-D-Glu(oc-OBzl)-L-Lys(£-Z)-D-AlaOH-t állítunk elő. NMR-spektrum (DMSO-d6, <5 ppm): 0,84 (3H, t, J=7Hz), 1,00—2,40 (45H, m), 2,80—3,10 (2H, m), 4,00—4,80 (3H, m), 5,00 (2H, s), 5.08 (2H, s), 7,32 (10H, s), 7,80 (1H, h, J=8Hz), 8.08 (2H, t, J = 8Hz). 2 lépés A 184. példa 2. lépésében leírtak szerint eljárva sztearoil-y-D-GIu(a-OH)-L-Lys-AIaOH-t állítunk elő. Md = —11,10° (c=0,21, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3350, 1730, 1640 cm"1. NMR-spektrum (NaOD-D20, 6 ppm): 0,68— 2,80 (50H, m), 4,10—4,50 (3H, m). . 183. példa 220 g sztearoiI-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Boc-D-mezo- DAP-ot 50 ml tetrahidro-furánban oldunk, és éteres diazo-metán-oldatot adunk hozzá, míg az oldat halvány sárga színe eltűnik. Tíz perc elteltével a diazo-metán-felesleget ecetsav adagolásávak megbontjuk. A kapott oldatot bepárolva fehér, kristályos anyagot kapunk, melyet diizoprópil-éterrel mosunk. Ily módon 2,10 g sztearoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Boc-D-mezoDAP-OMe-L D-di-OMe-t kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1740, 1680, 1640 cm-1. NMR-spektrum (CDC13, <5 ppm): 0,83—2,50 (45H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 (3H,s), 4,10—5,00 (3H, m), 5,20 (2H, s), 7,36 (5H, s). 2. lépés 0,90 g sztearoil-y-D-Glu(a-OBzl)-(L-Boc-D-mezoDAP-L,D-OMe)-t 10 ml ecetsav és 4 ml sósavval telített ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és így kristályos maradékot kapunk. A kristályos maradékot izopropil-éterrel alaposan mosva sztearoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-mezoDAP-L, D-di-OMe-hidrokloridot kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1740, 1640 cm-1. NMR-spektrum (DMSO-d6, <5 ppm): 0,76—2,40 (45H, m), 3,64 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,84—4,40 (3H, m), 5,12 (2H, s), 7,38 (5H, s). 3. lépés A 184. példa 2. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva, sztearoil-y-D-Glu(a-OH)-(L-mezo- DAP-L,D-di-OMe)-t állítunk elő. Md = #3,901 (c=0,2, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3300, 1730, 1640, 1600 cm _1. NMR-spektrum (DMSO-d6, ö ppm): 0,70—2,32 (45H, m), 3,62 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,80—4,32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 75
