188531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-onok előállítására
1 188 531 2 sósav, és/vagy egy szerves sav, pl. hangyasav, vagy ptoluolszulfonsav használható. Az (I) általános képletű vegyületek (egy vagy több) aszimmetriacentrumot tartalmaznak. így előállításuk során előállíthatok racemátok formájában, vagy ha kiindulási anyagként optikailag aktív anyagot használunk, akkor optikailag aktív formában állíthatók elő. Ha a vegyületek két vagy több aszimmetriacentrumot mutatnak, akkor a szintézis során általában racemátelegyek keletkeznek, melyekből az egyes racemátokat pl. inert oldószerből történő átkristályosítással tiszta formában izolálhatjuk. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert módon mechanikusan vagy kémiailag optikailag antipódjaikká választhatjuk szét. A racemátból előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket képezünk. A különböző diasztereomer formákat ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással választjuk szét és az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket ismert módon szabadítjuk fel a diasztereomerekből. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüíeteket főleg közbenső termékként használhatjuk a (IV) általános képletű fenoxi-amino-propanolok előállításánál, oly módon, hogy hidrolízissel, előnyösen vizes alkoholos bázissal, pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal, 0-50 °C-on felhasítjuk a gyűrűt. A (IV) általános képletű vegyületek, ismertek a 26 45 710 számú NSZK-beli közrebocsátásí iratból. Ezek az anyagok értékes 0-receptorblokkok, különösen az a (IV) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 2-izopropoxi-etil-, R2 jelentése pedig izopropilcsoport („Bisoprolol”). Előállításuk előnyösen a következő módon történik: l-fenoxi-2,3-epoxi-propánt R2-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk és C6H5-0-CH2CH0HCHj-NHR2 általános képletű aminoalkoholokat kapunk, melyeket dietilkarbonáttal (II) általános képletű oxazolidin-2-onokká alakíthatunk. X helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk klórmetilezéssel, ebből éterezéssel az X helyén -OR1 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Végül hidrolízissel a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezzel a szintézismóddal jó termelést sikerül elérni, a költségek alacsonyak és fennáll a lehetőség, hogy valamennyi közbenső terméket és a (IV) általános képletű végterméket különösen tiszta formában kapjuk. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, melyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak. A hatóanyagokat legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozóval vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverve megfelelő dózisformát kapunk. A gyógyszerkészítményeket a humán vagy állatgyógyászat területén használhatjuk. Hordozóként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, melyek enterális, pl. orális, parenterális vagy topikális alkalmazásra megfelelnek, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek pl. a víz, a növényi olajok, benzilalkoholok, politilénglikolok, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin; orális adagoláshoz különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, vagy cseppeket, rektális adagoláshoz kúpot, parenterális adagoláshoz oldatot, előnyösen vizes vagy olajos oldatot, továbbá szuszpenz,ót, emulziót vagy inplantátumot, topikális alkalmazáshoz kenőcsöt, krémet vagy púdert használunk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumot pl. injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A z adott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy hozzáadhatunk segédanyagokat, pl. csúszást elősegítő, konzetváló, stabilizáló és/vagy nedvesítőszert, emulgátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezéket, ízjavító és/vagy aromaanyagokat, kívánt esetben egy vagy több hatóanyagot is alkalmazhatunk, pl. egy vagy több vitamint. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket különösen szívbetegségek ellen használhatjuk az emberi vagy állati test gyógykezelésére. A találmány szerint előállított anyagokat rendszerint a kereskedelemben kapható szív- és vérkeringést szabá, lyczó szerek analógiájára, különösen a ß-reeeptorblokkolók, pl. metoprolol vagy bisoprolol analógiájára adagoljuk, előnyösen 0,5—200 mg, különösen 2-50 mgmenynyiségben dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,01-4 mg/testsúly kg között változik. Egy-egy páciensnél változhat a dózis, a különböző tényezők függvényéber, pl. a vegyület hatékonyságától, a páciens korától, testsúlyától, általában egészségi állapotától, nemétől, kosztjától vagy a megfigyelési időponttól és módtól, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, a betegség súlyosságától stb. Előnyös az orális adagolásmód. 1. példa 48 g paraformaldehid és 1,2 liter koncentrált sósav elegyébe hűtött sósavat vezetünk, amíg fel nem oldódik. Ezután 235 g 3-izopropil-5-fenoximetil-oxazolidin-2-on [op.: 81-83 °C, leírását lásd Yakugaku Zasshi 1972, 92 (11), 1426-31] 750 ml toíuollal készített oldatát vezetjük hozzá. Ezután 8—10°C-on keverés közben 5 óra hosszat sósavat vezetünk be, majd elválasztjuk és a toluolos réteget telített nátriumklorid-oldattal mossuk, petroléterrel elegyítjük és a kapott 5-(p-klórinetil-fenoximetil)-3-izopropil-oxazolidin-2-ont leszívatjuk. Op.: 89-92 C (tokióiból átkristályosítva). Termelés: 240 g. 2. példa Az 1. példa analógiájára 48 %-os hidrogénbromiddal sósav helyett 5-(p-brómmetil-fenoximetil)-3-izopropiloxazolidin-2-ont kapunk. Termelés: 70 %. 3. példa 249 g 3-izopropil-5-(p-tolil-oximetil)-oxazo!idin-2-on (előállíthatjuk l-izopropilamino-3-(p-toliloxi)-propán-2- olból és dietilkarbonátból), 5 g foszfortriklorid és 0,5 g benzamid elegyét keverés közben 135 °C-on hat óra alatt 3 g benzoilperoxiddal és 155 g S02Cl2-vel elegyítjük. Az elegyet lehűtjük, etilacetáttal és telített nátriumklorid-oldattal feldolgozzuk és így 5-(p-klórmetilfenoximetil)-3-izopropil-oxazolídin-2-ont kapunk. Op.: 89-92 °C. S02C12 helyett S02Br2-t használva az 5-(p-brómmetii-fenoximetil)-3-izopropil-oxazolidin-2-ont kapjuk. Termelés: 245 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
