188531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-2-onok előállítására
1 188 531 2 Az (I) általános képletben X jelentés klór-, bróm- vagy jódatom vagy —OR1 általános képlett! csoport, ahol R1 jelentése 2-6 szénatomos alkoxialkil-csoport, R2 jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport. A találmány célja az volt, hogy olyan új vegyületeket állítsunk elő, melyek gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. Ezt a feladatot az (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy amellett, hogy a vegyületeket jól tűrik a szervezetek, értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a szívfrekvenciára és a vérnyomásra pl. tengeri malacnál, macskánál és kutyánál, zoprenalin-antagonista hatásokat mutatnak, melynek kimutatása pl. a 14 93 564 számú NSZK-beli közzétételi iratban leírt módszerrel történhet. Néhány vegyület kardioszelektív hatást mutat. A termékek továbbá a központi idegrendszerre hatnak, valamint trombocita-aggregációt gátló antiartimiás és lipolízisgátló hatást mutatnak, melyeket szintén ismert módszerekkel mutathatunk ki. A vegyületeket tehát gyógyszerhatóanyagként használhatjuk a humán és állatgyógyászatban, különösen a szív- és vérkeringés és a véredények megbetegedéseinek megelőzésére és kezelésére. A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az (l) általános képletben az XCHj-csoport előnyösen a benzolgyűrű para- vagy ortohelyzetében fordul elő, metahelyzetben is lehet azonban. Az X előnyösen klóratomot vagy -OR1 -csoportot jelent. R1 jelentésében az alkoxialkil-csoport előnyösen alkoxietilcsoport lehet, ahol az alkoxi csoport 1-4 szénatomos, különösen 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2- propoxi-etil- vagy 2-izopropoxi-etil-csoport, azonkívül pl. alkoxipropil- pl. 2- vagy 3-metoxi-poropil-, alkoxibutil- pl. 2-, 3- vagy 4-metoxi-butilcsoport, alkoxipentilpl. 5-metoxi-pentil-csoport. R2 alkilcsoportot jelent, előnyösen elágazó láncú alkilcsoport lehet, különösen 3- vagy 4-sz.énatomos, pl. izopropil-, izobutil- vagy terc-butil és pl. metil-, etil-, n-propil-, n-butil- szek-butil-, pentil-, pl. 1-, 2- vagy 3-pentil-, izopentii-, neopentil-, terc-pentil-csoport. A találmány tárgya tehát eljárás különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X, R1 és R2 közül legalább az egyik a fent megadott előnyös jelentésű. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet halogénmetilezünk, vagy b)egy (III) általános képletű vegyületet halogénezünk és kívánt esetben egy X helyén klór-, jód- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy R^-OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy ennek reakcióképes származékával és X helyén OR1-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik (lásd pl. Houben- Weyl Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York), méghozzá olyan feltételek mellett, melyeket a nevezett reakciónál ismerten alkalmaznak. Önmagában ismert és nem említett eljárásokat is hasznosíthatunk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek [Yakugaku Zasshi 1972, 92 (11), 1426-31 (Japán)], részben újak. Az új kiindulási anyagokat ismert módszerekkel rendszerint az ismert kiindulási anyagok analógiájára állíthatjuk elő, pl. az Ar O—CH2CHOHCH2—NHR2 általános képletű aminoalkrholokat, (ahol Árjelentése fenil- vagy tolilcsoport) szén s ívszármazékkal, pl. dietilkarbonáttal reagáltathatjik. A kündulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyietekké alakítjuk. Az X, R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, ha kifejezetten mást nem adunk meg. Az X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek halogénmetűzésével, különösen klór-metilezésével, vagy a (III) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek halogénmetilezését formaldehid, paraformaidehid vagy metilál segítségével a megfelelő hidrogénhalogenid jelenlétében végezhetjük. Katalizátort, pl. alumínmmtrikloridot, cinkkloridot, kénsavat vagi' ecetsavat adhatunk a reakcióelegyhez, ez azonban nem feltétlenül szükséges. Célszerű azonban egy inert oldószer, pl. petroléter, hexán, benzol vagy toluol vagy karbonsav pl. ecetsav jelenléte. Általában —20 és 120 °C, előnyösen 0 és 25 °C között dolgozunk. A (III) általános képletű vegyületek halogénezését pl. szuifurilhalogeniddel, mint pl. S02Cl2-vel, vagy S02Br2- vel végezhetjük, 100 és 150 °C közötti hőmérsékleten és előnyös lehet foszfortrikloridnak és/vagy peroxidnak a reakcióelegyhez hozzáadása. Egy további módszer szerint a (III) általános képletű vegyületeket BrCCl3 feleslegével reagáltathatjuk sugárzás közben. Egy kapott, X helyén klór-, jód- vagy brómatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet hidrolízissel, célszerűen bázis, pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, és inert oldószer jelenlétében, pl. metanol-, etanol- vagy izopropanol jelenlétében, 0-30 °C közötti hőmérsékleten átalakíthatunk X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, ezek előállítása azonban nem tartozik az oltalmi igényünkbe. Ha az (1) általános képletű vegyületeket, melyek X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmaznak, Rx-OH általános képletű alkoholokkal reagáltatjuk, álról R1 jelentése a megadott, akkor is (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt a rakciót inert oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük, 0-200, előnyösen 10—50 °C közötti hőmérsékleten. Inert oldószerként azokat alkalmazhatjuk, melyek az ilyen éterezéseknél megadottak az irodalomban, pl. éterek, mint pl. dietiléter, tetrahidrofurán vagy díoxán, szénhidrogének, pl. benzol, toluol vagy xilol, halogénezett szénhidrogének, pl. diklórmetán vagy kloroform, ketonok, pl. aceton, amidok, pl. dimétilformamid,* szulfoxid, pl. dimetilszulfoxid, és különösen célszerű ha az R’-OH általános képletű alkoholt feleslegben oldószerként alkalmazzuk. Használhatjuk az említett oldószerek elegyeit is. Az R^OH általános képletű alkoholokat célszerűen a megfelelő nátrium- vagy káliumalkoholátok formájában használjuk. Ha szabad alkoholokat alkalmazzuk, akkor ajánlatos egy savanyú katalizátor hozzáadása, pl. szervetlen sav, pl. kénsav, polifoszforsav, brómhidrogénsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 '55 30 65 2
