188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 499 2 Cl 11,907c talált értékek: C 56,57c, H 6,9%, N 14,0%, Cl 12;%. 15. példa 4,5-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,7--(lH,6H)-dion A) lépés: 2,3-Dihidro-3-(l-metil-etenil)-2-oxo-lH--benzimidazol-l-vajsav-etilészter 5,75 g nátrium-hidridet (50% olajos szuszpenzió alakjában) 10 ml dimetil-formamidban keverünk, miközben 45 perc alatt hozzáadunk 19 g 1,3-dihidro-l-(l-metil-etenil)-2H-benzimidazoI-2-ont 150 ml dimetil-formamidban. [Ezt a vegyületet J. Chem. Soc. Perkin (1982) írja le.] A fenti hozzáadás folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét 20 ± 2°C-on tartjuk és a keverést további 1/2 óra hosszat folytatjuk. Az elegyhez ezután 15 perc alatt hozzáadunk 23,4 g 4-bróm-vajsav-etilésztert és az elegyet szobahőmérsékleten további 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 800 ml jeges vízbe öntjük, éterrel extrahálunk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 33 g cím szerinti terméket kapunk. B) lépés: 2,3-Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-vajsav-etilészter 15,5 ml tömény kénsavat 155 ml etanollal keverünk, az elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hutjük és 31,4 g A) lépés szerinti terméket adunk hozzá. Ezt az elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, 1,5 1 jeges vízbe öntjük és 5 percig keverjük. A kivált terméket elkülönítjük és vízzel mossuk; ily módon 22 g cím szerinti terméket kapunk, amely 88°C- on olvad. C) lépés: 2,3-Dihidro-2-oxo-IH-benzimidazol-l-vajsav 22 g B) lépés szerinti terméket 22 ml nátrium-hidroxid és 200 ml metanol elegyében oldunk. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a metanolt elpárologtatjuk és a maradékot 1,5 liter jeges vízben oldjuk. A kapott oldatot tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, a képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 18,1 g cím szerinti terméket kapunk, amely 180°C-on olvad. Ezt a nyers terméket izopropanolból átkristályosítjuk és így 15,2 g 185°C-on olvadó terméket kapunk. D) lépés: 4,5-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l [benzazepin-2,7-(lH,6H)-dion 15,2 g C) lépés szerinti termék, 300 ml kloroform és 15,2 ml tionil-klorid elegyét 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 15°C hőmérsékletre hütjük és egyszerre hozzáadunk 18,4 g aluminium-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 600 ml jeges víz és 15 ml tömény sósav elegyébe öntjük. 5 perc keverés után a kivált csapadékot elkülönítjük; 9,9 g nyers terméket kapunk. Az anyalúgból további 2,5 g terméket nyerhetünk ki. Ezeket a termékeket egyesítjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 8,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 238°C-on olvad. A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A. példa Tablettákat állítunk elő az alábbi anyagmennyiségek alkalmazásával : í6RS,transz-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k] [1] benzazepin-2(l H)-on-hidroklorid 10 mg Segédanyagok (tejcukor, keményítő, talkum és/vagy magnézium-sztearát) q.s. 100 mg B. példa Tablettákat állítunk elő az alábbi anyagmennyiségek alkalmazásával: (6RS,transz)-6-etiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l- j,k] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on-hidroklorid 20 mg Segédanyagok (tejcukor, keményítő, talkum és/vagy magnézium-sztearát) q.s. 100 mg C. példa Tablettákat állítunk elő az alábbi anyagmennyiségek alkalmazásával: (6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-liidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4.5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on-hidroklorid 10 mg Segédanyagok (tejcukor-keményítő, talkum és/vagy magnézium-sztearát) q.s. 100 mg A vegyületek farmakológiai vizsgálata: 1. A hipotenzív' aktivitás meghatározása: A vegyületek hipotenzív (vérnyomáscsökkentő) hatását Wistar-törzsű hím patkányokon vizsgáltuk; körülbelül 300 g egyenkénti testsúlyú, 50 mg/kg intravénásán beadott nátrium-fenobarbitáttal anesztetizált patkányokat alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be az állatok penisz-vénájába vagy nyaki vénájába. A vizsgálandó vegyület beadása előtt és után mértük a nyaki verőén vérnyomást. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze; az arteriális vérnyomás változását a vegyület beadása utáni vérnyomás %-ában fejeztük ki, a kezdeti kontroll arteriális vérnyomáshoz viszonyítva. Példa szerinti vegyület Adag (mg/kg) Az arteriális vérnyomás változása, % a beadás után 1 5 10 30 perccel 1. 10- 54-46-43- 30 1,0- 25- 11- 11- 9 2. 10- 59- 53- 54- 51 1,0-34- 23- 19- 18 0,1- 18- 7- 9- 7 3. 1,0- 33-21- 22- 17 4. 1,0-42- 23- 9- 5 5. 1,0- 36- 16- 9- 4 6. 10- 44-32- 32- 23 1,0- 21- 7- 4 * 5 7. 10- 53- 29- 29- 19 10. 1,0- 57- 41- 24- 19 11. 1,0- 52-48-49-48 12. 1,0- 14- 16- 20- 20 14. 1,0-45-34- 30- 22 0,1- 26- 17- 4- 5 2. A perifériás értágító hatásvizsgálata: A vegyületek vazomotoros hatásának közvetlen mérése céljából vizsgáltuk a nyomás változását egy állandó sebességű áramlás alatt tartott izolált véredény-körben az alábbi módon. A vizsgálatot mindkét nembeli Beagle kutyákon vé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
