188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 499 2 geztük, 10—16 kg testsúlyú, 35 mg/kg intravénásán leadott nátrium-pentobarbitáttal anasztetizáli állatokat alkalmaztunk. A vizsgálat folyamán nembutalpcrfu/.iót adtunk az állatok saphena-vénájába 4,5 mg/4,5 ml/kg/óra sebességgel. A kutyák légcsövébe egy kanült vezettünk és szellőztettük a légcsövet. 5000 NE heparin intravénás beadása után az állatok jobb combi verőerébe katétert vezettünk be és a kifolyó vért a testen kívül a lehető legrövidebb úton keringtetve a bal combi verőérbe vezettük vissza; a vér az állatok bal hátsó mancsán át volt áramoltatva. Az áramló vért állandó sebességen tartó szivattyút a külső áramlás-körbe iktattuk be, és egy nyomásjelzőt ágaztattunk ki az áramlási körből, amely lehetővé tette az állat mancsának fennálló perfúziós nyomás regisztrálását. Az arteriális vérnyomást a nyaki verőérben mértük egy további nyomás-indikátor alkalmazásával. Az állat mancsában a perfúziós áramlást úgy állítottuk be, hogy az kiegyenlítse a nyaki és a combi veröcrben fennálló nyomást. Az állat bal hátsó mancsát egy zúzott jeget tartalmazó zacskóba helyeztük, ez a perfúziós nyomás megnövekedését eredményezte. Az állat mancsának érzékenységét oly módon vizsgáltuk, hogy naftidrofurtil [tetrahidro-cc-(í-naftalenil-metil)-2-furán-propánsav-2-(dictil-amino)-etilésztert] 100, 300, 1000 illetőleg 3000 pg adagját adtuk be 0,2 ml desztillált vízben. A vizsgálandó vegyületet különböző adagokban a külső áramlási körbe injektáltuk, a szivattyú előtti helyen. A vizsgálandó vegyület különböző adagjainak beadása után újabb adag naftidrofurilt adtunk be injekció útján, hogy lehetővé tegyük a készítmény stabilitásának ellenőrzését. A mért nyomáscsökkenés-értékek megfelelnek a perfúziós zónában fellépő tónus-csökkenésnek és ezáltal a perifériális ellenállás csökkenésének is. Az egyes vegyületek hatását az állat hátsó mancsában fennálló perfúziós nyomás változásának %-ában fejeztük ki. Eredmények: A fenti vizsgálati elrendezés azt mutatja, hogy a 3. példa szerinti vegyület 40—50-szer, a 14. példa szerinti vegyület pedig 300-szor aktívabb, mint a naftidrofuril. 3. Az akut toxikusság vizsgálata Az egyes vegyületek LD0 letális adagját egéren, a vizsgálandó vegyület orális beadása útján határoztuk meg. LD0-értéknek azt a maximális adagot tekintjük, amely 8 napon belül nem okoz mortalitást az állatok körében. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Példa szerinti vegyület LD0 (mg/kg) 1. 400 2. 400 3. 200 4. 200 5. 20 6. 60 7. 400 10. 20 11. 80 12. 200 13. 400 14. 200 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 6-amino-7-hidroxi-4.5,6,7-tetrahidro-iinidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2 (111)-on-származékok — a képletben R hidrogénatomot, 1—7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben hidroxi-. fenil- vagy feniloxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot, vagy pedig 3—7 szénatomos, adott esetben egy N-atommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó cikloalkilesoportot képvisel, a hullámvonalak pedig azt jelentik, hogy a 6-helyzetű hidroxilcsoport és a 7-helyzetű aminocsoport egymáshoz képest transz-helyzetben állnak — és ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyület valamely (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterrel — ahol Hal klór-, brónt- vagy jódatomot és alk 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — savas közegbem lűdrolizáljuk, az így kapott (VIII) általános képletű \egyiilet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — észterfunkcióját elszappanosítjuk, és a kapott (IX) képletű szabad savat ciklizáljuk, majd í (II) képletű vegyületet valamely alkilnitrittel reagáltatjuk. előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (III) képletű vegyületet redukáljuk és a kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezési reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (Iß) általános képletű vegyület — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R7 jelentése pedig a hidrogénatom kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy valamely (IV) általános képletű karbonil-származékkal — ahol R] és Rí jelentése olyan, hogy a (IV'a) általános képletű csoport együttes jelenléte a hidrogénatom és a metilcsoport kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (1(4 általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük cs kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.) 2. Eljárás az R helyén hidrogénatomot vagy egyenes vág)1 elágazó szénláncú, 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű 6-amino-7- -hidroxi-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepín-2( 1 H)-on-származékok — ahol a hullámvonalak transz-helyzetei jelölnek-és sóik előállítására, azzal jellemezre, hogy a (II) képletű vegyületet valamely alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
