188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 4(>9 2 4,8 g glikol-aldehidet, 14 ml trietil-amint és 400 ml metanolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten I óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékletén 15 perc alatt 10,24 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 45 percig folytatjuk, majd 100 ml vizet adunk az elegyhez és az egész elegyet csökkentett nyomáson 100 ml térfogatra pároljuk be, majd ezt a maradékot szobahőmérsékleten két óra hoszszat állni hagyjuk a termék kikristályosítása céljából. 6.3 g nyers terméket kapunk, amely 220°C-on olvad. A fenti módon kapott bázis hidrokloridját 450 mg bázisból kiindulva a 4. és 5. példa szerinti módon állítjuk elő. 280 mg hidrokloridot kapunk, amely 242°C-on olvad. Ezt a nyers terméket metanolban forralva oldjuk és újból kikristályosítjuk, amikoris 67 mg hidrokloridot kapunk, amely 245^C-on olvad. 8. példa (6RS,transz)-6-ciklohexilamino-7-hidroxi-4.5,6.7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 M)-on-hidroklorid A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként ciklohexanolt alkalmazunk. A kapott bázis hidrokloridját a 4. példában leírt módon állítjuk elő; 6,2 g bázisból kiindulva 4,2 g dm szerinti liidrokloridot kapunk, amely 280°C körül olvad. Ezt a nyers terméket metanolból átkristályosítjuk és így 3.4 g 280°C-on olvadó hidrokloridot kapunk. 9. példa (6RS,transz)-6-benzil-amino)-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on-hidroklorid A 3. példa A) szakaszában leírt módon dolgozunk és így a kívánt bázist kapjuk, amely 145°C-on olvad, 3,5 g így kapott bázist 70 ml izopropanolban forralással oldunk, majd lehűlés után kis részletekben feleslegben levő etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Ily módon 3,85 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely izopropanolból történő átkristályosítás után 240°C körül olvad. 10. példa (6RS,transz)-6-[(2-fenil-etil)-amino]-7-hidroxi-4.5.6,7- -tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(l H)-on-hidroklorid A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként acetaldehid helyett fenil-acetaldehidet alkalmazunk. A kapott bázist szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluálunk. Az így kapott bázis hidrokloridját a 4. példában leírt módon állítjuk elő; a kapott cím szerinti hidroklorid 190°C-on olvad. 11. példa (6RS,transz)-6-[(3-fenil-propil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][ 1 jbenzazepin-2(1 H)-on-hidroklorid A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként acetaldehid helyett 3- -fenil-propionaldehidet alkalmazunk. A kapott bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítva 2,1 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 230°C-on olvad. 12. példa (6RS,transz)-6-[ (2-fenoxi-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][ 1 jben/azepin-2( 1 H)-on-hidroklorid A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként acetaldehid helyett fenoxi-acetaldehidet alkalmazunk; a kapott bázist szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott bázis 150°C' körül olvad. A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist diklór-metán és izopropanol elegyében forralással oldjuk, az oldatot betöményítjük és etil-acetátos sósavoldatot adpnk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kristályosodni hagyjuk; a kivált hidrokloridot elkülönítjük, op.: 250°C körül. 13. példa ' (óRS.transz)-o-[(l-metiI-4-piperidinil)-amino]-7- -hidroxi-4,5.b.7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l ]benzazepin-2( 1 ER-on-dihidroklorid 7,(i g (bRS.transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4.5.1-j.k][l]benzazepin-2(lH-on, 7,6 ml N-metiI-4-piperidon, 380 ml metanol és 7,6 g nátrium-ciano-bór-hidrid elegyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0°C alatti hőmérsékletre hütjük, cseppenként hozzáadunk 5 ml tömény sósavat, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, újból lehűtjük 0°C-ra és nátrium-hidroxiddal 8 pH-értékre lúgosítjuk. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot 10% metanolt tartalmazó diklór-metánban oldjuk, a nem oldódó részt kiszűrjük és a székletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát, metanol: és ammónium-hidroxid S0:15:5 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 7,3 g cím szerinti bázist kapunk. Ezt a bázist 40 ml etanolban oldjuk és 20 ml etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kivált terméket elkülönítjük, ily módon 7 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 260°C körül olvad. Elemzési adatok: a Cj 7H24N402.2Hcl képlet (ms.: 389,32) alapján számított értékek: C 52,44%, H 6,73%, N 14,36%, Cl 18,21%, talált értékek C 52,5%, H 7,00%, N 14,3%, Cl 18,0%. 14. példa (bRS.transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5.6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2( 1 H)-on-hidrokIorid 6 g (6RS.transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5.1-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on-hidroklorid 60 ml metanol és 30 ml aceton elegyével készített oldatát 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 3 g nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 60 ml vizet adunk, kloroformmal extrahálunk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, és szárazra pároljuk. 3,6 g terméket kapunk, amely 166°C körül olvad. Ezt a terméket 60 ml etanolban oldjuk és az oldathoz etil-acetátos sósavoldatot adunk. A kivált terméket elkülönítjük, ily módon 3.7 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 270 °C körül olvad. Ezt a nyers terméket forró metanolban oldjuk, majd etil-acetát hozzáadásával átkristályosítjuk. 3.3 g tisztított hidrokloridot kapunk, amely 270°C körül olvad. Elemzési adatok: a C14H20N302CI képlet (ms.: 297.78) alapján számított értékek: C 56,46%, H 6,77%, N 14,11%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
