188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 499 2 talált értékek: C 51,5%, H 5,6%, N 16,7%, Cl 14,2%. 2. példa (6RS,transz)-6-EtiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on és liidrokloridja Az 1. példa szerint előállított vegyület 5 g-ját 200 ml metanolban szuszpendáljuk inert gázlégkörben történő keverés közben, 2,18 ml acetaldehidet és 10 ni trietil-amint adunk hozzá, az elegyet 1 óra hosszat továbbkeverjük, majd 10 g nátrium-bór-hidridet adunk az elegyhez +5°C hőmérsékleten történő fél órai keverés közben és végül még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A metanolt ezután elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk és a kristályos terméket elkülönítjük. Ily módon 2,6 g cím szerinti bázist kapunk, amely 190°C körül olvad. A hidroklorid előállítása: 4,2 g fenti módon kapott bázist 80 ml etanolban oldunk visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben; az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 10 ml etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml éterben oldjuk, a terméket kikristályosítjuk, elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,14 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 230°C körül olvad. Elemzési adatok: a Ci3H18N302Cl képlet (283,75) alapján számított értékek: C 55,02%, H 6,39%, N 14,81%, Cl 12,49%, talált értékek: C 55,1%, H 6,4%, N 14,4%, Cl 12,3%. 3. példa A) lépés: (6RS,transz)-6-benzi3-amino-7-hídro.\i-4,5,6,7--tetrahidro-imidazoj 4,5,1-j,k][l]benzazepin-2 ( 1 H)-on Az 1. példa szerint előállított vegyület 1 g-ját 13 ml metanol, 2 ml trietil-amin és 1 ml benzaldehid elegyében, inert gázlégkörben, szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, keverés közben, 15 perc alatt 1 g nátrium-bór-liidridet adunk h'ozzá és a keverést további 45 percig folytatjuk. Ezután 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerü maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát, metanol és trietil-amin 90:5:5 arányú elegye), majd a terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 820 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 145°C körül olvad. Az etil-acetátból átkristályosított vegyület elemzési adatai:a Ct 8H] 9N302 képlet (309,36) alapján számított értékek: C 69,88%, H 6,19%, N 13,58%, talált értékek: C 69,6%, H 6,2%, N 13,4%. B) lépés (6RS,transz)-6-N-metil-N-benzil-amino)--4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][ 1 jbenzazepin-2(lH)-on Az A) lépésben leírt módon kapott vegyület 4,6 g-ját 69 ml metanol és 11,5 ml trietil-amin clegyében oldjuk, az oldaton keresztül metil-bromidot buborékoltatunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat, majd az oldószerelegyet elpárologtatjuk csökkentett nyomás alatt. A száraz maradékot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáí-oldattal felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott kristályos terméket elkülönítjük és így 4,3 g cím szerinti termeket kapunk, amely 228°C-on olvad. Etanolból történő átkristályosítás után a vegyület olvadáspontja 232°C. Elemzési adatok: a C19H21N302 képlet (323,38) alapján számított értékek: C 70,56%, H 6,55%, N 13,00%, talált értékek: C 70,3%, H 6,5%, H 12,8%. C) lépés: (6RS,transz)-6-metiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7- -tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l ]benzazepin-2 ( 1 H)-on-hidroklorid A fenti B) lépésben leírt módon kapott vegyület 450 mg-ját 45 ml etanolban oldjuk, 225 mg 10%-os palládiumé« aktívszén-katalizátort adunk hozzá és az elegyet hidrogén-gázlégkörben 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután leszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű maradékot 5 ml etanolban oldjuk, leszűrjük, a szűrlethez feleslegben levő etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk és a terméket kiistályosodni hagyjuk. A kapott kristályos terméket elkülönítjük, etanolla! mossuk és metanolból átkristályosí*juk. Ily módon 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 280—290°C-on olvad. Elemzési adatok: a Ci2Hi6C1N302 képlet (269,93) alapján számított értékek: C 53,43%, H 5,98%, Cl 13,15%, N 15,58%, talált értékek: C 53,2%, H 5,9%, Cl 13,4%, N 15,4%. 4. példa (6RS,transz)-6-propiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on-hidroklorid A 2. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy acetaldehid helyett propionaldehidet alkalmazunk. 5,1 g nyers terméket kapunk, ezt 15 ml etanolban oldjuk, 15 ml sósavas etil-acetátot, majd 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. 3,8 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 210°C körül olvad. 5. példa (6RS,transz)-6-butiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on-hidroklorid A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy acetaldelüd helyett butilaldeliidet alkalmazunk. 2,5 g bázist kapunk, ezt 3 0 ml etanolban oldjuk és 10 ml etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 210°C körül olvad. 6. példa (6RS,transz)-2-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j,k][ 1 ]-benzazepin-2( 1 H)-on-hidrokIorid A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy acetaldehid helyett pivalaldehidet alkalmazunk. A kapott bázis hidrokloridját az 5. példában leírt módon állítjuk elő. így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 260°C körül olvad. 7. példa (6RS,transz)-6-[(2-hídroxi-etíI)-amino]-7-hldroxí-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l jbenzazepin-2(lH)-on és hidrokloridja Az 1. példa szerinti módon 10,24 g (6RS,transz)-6- -amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k] il]benzazepjn-2(lH)-on-hidrokloridot állítunk elő, ehhez 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
