188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 lia az aminocsoportot egy Ra-CO- acilcsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként például egy Ra-CO-OH általános képletű karbonsavat vagy ennek egy reakcióképes funkciós származékát használjuk. Egy Ra-CO-OH általános képletű karbonsav reakcióképes, funkciós származéka például egy vegyes anhidrid vagy egy aktivált észter, amelyeket az a) eljárás (acilezés) fejezetben tárgyalt módon, egy Ra-CO-OH általános képletű karbonsav és egy szervetlen sav, egy karbonsav, egy szénsav félészter, egy szulfonsav kondenzációjával vagy például egy vinilogén alkohollal végzett kondenzációval állíthatunk elő. Ha az aminocsoportot egy Ra-S02 -acilcsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként például az Ra-S02-0H általános képletű szulfonsavat vagy reakcióképes, funkciós származékát használjuk. Az R-S02-0H szulfonsav egy reakcióképes, funkciós származéka például egy vegyes anhidridje vagy egy aktivált észtere, amelyeket ab) eljárásnál (szulfonilezés) tárgyalt módon, az Ra-S02-0H általános képletű szulfonsav és egy szervetlen sav, karbonsav, szénsav-félészter, egy másik szulfonsav vagy egy vinilogén alkohol kondenzációjával állíthatunk elő. Ha a szabad aminocsoportot egy Ra-CO-OH általános képletű szabad karbonsavval vagy egy Ra-S02-0H általános képletű szabad szulfonsawal acilezzük, akkor ugyanazokat a kondenzálószereket,például karbodiimideket és ugyanazokat az oldószereket használhatjuk, valamint azonos reakciókörülmények között végezzük a reakciót, mint az a) eljárás szerinti acilezésnél. Ha a szabad aminocsoportot egy az előzőekben ismertetett reakcióképes, funkciós származékkal acilezzük, akkor azonos oldószereket használva, azonos körülmények között végezzük a reakciót, mint egy (111) általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékával az a) eljárás szerint végzett acilezésnél. Ilyen reakcióképes, funkciós származék például egy anhidrid, így egy vegyes anhidrid, például egy szervetlen savval, így halogén-hidrogénnel, például sósavval képezett vegyes anhidrid, ilyen például az acetil-klorid; vagy karbaminsav vagy tiokarbaminsav esetében egy belső anhidrid, például egy cianát vagy tiocianát. Ha az aminocsoportot egy Ra-0-C0-, (Ra'RbH-CO-, (Ra)Rt>N-CS-, (Ra)RbNS02-, (Ra-CO-)Rt>N-CO-, (Ra-CO-)R^N-CS- általános részképletű vagy egy (B) általános képletű acilcsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként a megfelelő szénsav-félészter, megfelelő karbaminsav, tiokarbaminsav, aminoszulfonsav, acil-karbaminsav, acil-tiokarbaminsav vagy egy (C) általános képletű karbonsav reakcióképes, funkciós származékát használjuk. A védőcsoport lehasítása Egy előállított (I) általános képletű vegyületben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védett, ezeket a védett csoportokat, például védett karboxi-, amino-, hidroxi- és/vagy szulfoncsoportokat szolvolizissel, főképpen hidrolízissel, alkoholizissel vagy acidolizissel vagy redukcióval, főképpen hidrogenolizissel önmagában ismert módon, fokozatosan vagy egyidejűleg szabaddá tehetjük. Egy védett karboxicsoportot önmagában ismert módon és a védőcsoport jellegének megfelelően különféle eljárásokkal, előnyösen szolvolizissel vagy redukcióval teszünk szabaddá. Így például a terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonilvagy a 2-helyzetben szerves szililcsoporttal vagy az 1-helyzetben rövidszénláncú-alkoxi- vagy rövidszénláncú-alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkoxi-karbonil- vagy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonilcsoportot szabad karboxicsoporttá alakíthatjuk például egy megfelelő savval, így hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel, adott esetben nukleofil vegyület, így fenol, anizo! vagy etiléntioglikol hozzáadásával. Egy megfelelően szubsztituált benziloxi-karbonilcsoportot, így a 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot kémiai redukcióval szabad karboxicsoporttá alakíthatunk, például egy alkálifém-, így nátrium-ditionittal vagy egy redukálószerrel, például cinkkel vagy fémsóval, így egy króm(Il)-sóval, például króm(Il)-kloriddal végzett kezeléssel, általában hidrogénionokat leadó szer jelenlétében, amely a fémmel vagy fémsóval együtt naszcensz hidrogént hoz létre; ilyen szerek a savak, elsősorban a megfelelő karbonsavak, így egy adott esetben, például hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkánkarbonsav, például ecetsav, hangyasav, glikolsav, difenil-glikolsav, tejsav, mandulasav, 4-klór-mandulasav vagy borkősav vagy alkohol vagy tiol, amelyekhez előnyösen vizet adunk. Valamely redukáló fémmel vagy fémsóval végzett kezeléssel — amint ezt már említettük — szabad karboxicsoporttá alakíthatunk egy 2-halogén-rövidszénláncű-alkoxi-karbonilcsoportot is, adott esetben egy 2-bróm-rövidszénláncű-alkoxi-karbonilcsoportot előbb egy megfelelő 2-jód-rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoporttá alakítva, továbbá egy aroil-metoxi-karbonilcsoportot. Egy aroil-metoxi-karbonilcsoport hasítható egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, így nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal is. Egy szubsztituált 2-szilil-etoxi-karbonilcsoport szabad karboxicsoporttá alakítható a hidrogén-fluoridnak egy fluoridaniont leadó sójával végzett kezeléssel, így egy alkálifém-fluoriddal, például nátrium- vagy kálium-fluoriddal, egy makrociklusos poliéter („Kronen'áther”) jelenlétében vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridjaival, így egy tetra-rövidszénláncú-alkil-ammónium-fluoriddal vagy tri-rövidszénláncú-alkil-aril-ammónium-fluoriddal, például tetraetil-ammónium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal, aprotikus, poláris oldószer, így dimetil-szulfoxid vagy N,N-dimetil-acetamid jelenlétében. Egy szerves szililcsoporttal, így tri-rövidszénláncú-alkil-szilil-, például trimetil-szililcsoporttal észterezett karboxicsoportot általában szolvolizissel, például vízzel, valamely alkohollal vagy savval kezelve tehetünk szabaddá. Egy védett aminocsoportot önmagában ismert és a védőcsoportok jellege szerint különböző eljárásokkal, előnyösen szolvolizissel vagy redukcióval tehetünk szabaddá. A 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-aminocsoportokat, — adott esetben egy 2-bróm-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-aminocsoportot előbb 2-jód-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-aminocsoporttá alakítva —, az aroil-metoxi-karbonil-aminocsoportokat vagy a 4-nitro-benziloxi-karbonil-aminocsoportot például egy megfelelő kémiai redukálószerrel, így cinkkel, egy megfelelő karbonsav, így vizes ecetsav jelenlétében végzett kezeléssel hasíthatjuk. Az aroil-metoxi-karbonil-aminocsoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, így nátrium-tiofenoláttal és a 4-nitro-benziloxi-karbonil-amínocsoportot még valamely alkálifém-, például nátrium-ditionittal végzett kezeléssel is hasíthatjuk. Az adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-aminocsoport, egy terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-amino- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
