188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2-triszubsztituált-sziliI-etoxi-karbonil-aminocsoport hasítható egy megfelelő savval, például hangya- vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel; egy adott esetben szubsztituált triaril-metil-amino-, formil-amino- vagy 2-acetil-rövidszénláncú-alk-l-en-l-il-aminocsoport hasítható például egy savval, így ásványi savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például hangya- vagy trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel adott esetben víz jelenlétében; és egy szerves szililcsoporttal védett aminocsoport például hidrolízissel vagy alkoholizissel hasítható. Egy 2-haIogén-acetil-, például 2-klór-acetilcsoporttal védett aminocsoport tiokarbamiddal, bázis jelenlétében vagy a tiokarbamid egy tiolátsójával, így egy alkálifém-tiolátjával végzett kezeléssel és a képződött kondenzációs termék ezt követő szolvilizisével, így alkoholizissel vagy hidrolízissel hasítható. Egy 2-szubsztituált-szilil-etoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoport a hidrogén-fluoridnak fluoridanionokat szolgáltató sójával végzett kezeléssel — amint azt a fentiekben egy megfelelően védett karboxicsoport szabaddá tételével összefüggésben ismertettük — szabad aminocsoporttá alakítható. Egy azidocsoport alakjában védett aminocsoportot például redukcióval alakítunk szabad aminocsoporttá, sav, így ecetsav jelenlétében cinkkel kezelve. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inert oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például metílén-diklorídban vagy akár vízben is vagy víz és egy szerves oldószer, így alkohol vagy dioxán keverékében, körülbelül 20°C — 25°C hőmérsékleten vagy hűtés vagy melegítés közben végezzük. Egy megfelelő acilcsoporttal, egy szerves szililcsoporttal vagy egy adott esetben szubsztituált 1-fenil-rövidszénláncú-alkilcsoporttal védett hidroxicsoportot egy megfelelően védett aminocsoporthoz hasonlóan teszünk szabaddá. Egy 2,2-diklór-acetiícsoporttal védett hidroxicsoportot például bázisos hidrolízissel, míg egy terc-rövidszénláncú-alkil- vagy 2-oxa- vagy 2-tia-alifás- vagy -cikloalifás-szénhidrogéncsoporttal éterezett hidroxicsoportot acidolizissel, például ásványi savval vagy egy erős karbonsavval, például trifluor-ecetsawal kezelve teszünk szabaddá. Egy védett, főképpen észterezett szulfocsoportot egy védett karboxicsoporthoz hasonlóan teszünk szabaddá. Az ismertetett hasítási reakciókat önmagukban ismert körülmények között végezzük, ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben és adott esetben inertgáz-, például nitrogénatmoszférában. Több védett funkciós csoport jelenléte esetén a védőcsoportokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy egyidejűleg több mint egy ilyen csoport lehasítható legyen, például acidolizissel, így trifluor-ecetsawal vagy hangyasavval kezelve vagy redukcióval, így cinkkel és ecetsawal végzett kezeléssel. A szabad karboxicsoportok észterezése Egy szabad karboxicsoport, például az R3 karboxicsoport átalakítását észterezett karboxicsoporltá, főképpen fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxicsoporttá önmagukban ismert észterezési eljárásokkal végezzük. így például egy (I) általános képletéi vegyületet, amelyben az észterezendő karboxicsoport szabad formában és más funkciós csoportok, például aminovagy hidroxicsoportok védett formában vannak jelen vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen vagy az (I) általános képletű vegyület egy sóját a megfelelő alkohollal vagy egy ilyen alkohol reakcióképes, funkciós származékával reagá Itatjuk. Egy olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelyben az észterezendő karboxicsoport szabad formában van jelen, a megfelelő alkohollal végzett észterezésénél ugyanazokat a kondenzálószereket, például karbodiimideket és ugyanazokat az oldószereket használjuk azonos reakciókörülmények mellett, mint az a) eljárás szerinti acilezésnél. Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen, például egy vegyes anbidrid vagy aktivált észter; ezek az a) eljárásnál (acilezés) tárgyalt módon, az (I) általános képletű karbonsav és egy szervetlen sav, egy karbonsav, egy szénsav-félészter, egy szulfonsav vagy egy vinilogén alkohol kondenzációjával állíthatók elő. Az észterező alkohol egy reakcióképes, funkciós származéka elsősorban egy erős szervetlen vagy szerves savval kondenzációval képezett észtere, például a megfelelő halogenid, így klorid-, bromíd-, vagy jodid- vagy a megfelelő rövidszénláncú alkán-, például metán-szulfoniloxi- vagy 4-metán-szulfonil-oxivegyület. Egy (1) általános képletű vegyületnek, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen, a megfelelő alkohollal végzett észterezésnél vagy egy olyan (1) általános képletű vegyületnek, amelyben az észterezendő karboxicsoport szabad formában van jelen, a megfelelő alkohol reakcióképes, funkciós származékaival végzett észterezésénél ugyanazokat az oldószereket használjuk azonos reakciókörülmények betartása mellett, mint a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes, funkciós származékával az a) eljárásnál (acilezés) ismertetett acilezésnél. Egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben az észterezendő karboxicsoport reakcióképes, funkciós származék formájában van jelen, az a) eljárásnál (acilezés) leírt eljáráshoz hasonló módon in situ is előállíthatunk és izolálás nélkül reagáltathatjuk a megfelelő alkohollal. Sóképzés Az (I) általános képletű vegyületek sói önmagában ismert módon előállíthatok. így képezhetünk sókat az (I) általános képletű vegyületekből például úgy, hogy a savas csoportokat fémvegyületekkel, így megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az cc-etil-kapronsav nátriumsójával vagy nátrium-karbonáttal reagáltatjuk, vagy a sókat ammóniával vagy egy megfelelő szerves aminnal képezzük,amikor is a sóképző szert előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben vagy csak kis feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, például a vegyieteket savval vagy megfelelő anioncserélő reagenssel kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek belső sóit például úgy képezhetjük, hogy a sókat, például a savaddiciós sókat például gyenge bázissal az izoelektromos pontra semlegesítjük vagy a vegyieteket folyékony ioncserélőkkel kezeljük. A sókat a szokásos módon szabad vegyietekké alakíthatjuk, a fém- és ammóniumsókat például megfelelő savval és a savaddiciós sókat például egy megfelelő bázisos szerrel kezelve. Valamennyi, a fentiekben ismertetett, bázisos körülmények között végezhető reakciónál a 3-cefém-vegyületek — adott esetben részlegesen — 2-cefém-vegyületekké 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
