188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 nos képletű kiindulási anyag 70-aminocsoportja adott esetben szubsztituálva van és amely az a) eljárás szerinti acilezési reakciót megengedi. Egy (V) általános képletű szulfonsav Rs-szulfonilcsoportját bevezető szulfonilezőszer maga az (V) általános képletű szulfonsav vagy valamely reakcióképes, funkciós származéka. Egy (V) általános képletű kiindulási anyagban az R5 csoportban jelenlévő funkciós csoport, például karboxicsoport, amino- vagy hidroxicsoport vagy egy szulfonilcsoport, amelynek az acilezési reakcióban nem kell résztvennie, az előzőekben már ismertetett védőcsoporttal, például egy karboxi-, amino-, hidroxi- vagy szulfonil-védőcsoporttal védett. Egy (V) általános képletű kiindulási anyagban jelenlévő aminocsoport - mint ahogy a (III) általános képletű vegyületekben jelenlévő aminocsoport — ionos formában, például savaddiciós só, így hidroklorid formájában lehet védve. Ha a szulfonilezéshez egy (V) általános képletű szabad szulfonsavat alkalmazunk, akkor a szulfonilezést általában ugyanazon kondenzálószerek jelenlétében végezzük, mint amelyeket egy (II) általános képletű 70-aminocsoportjának egy (III) általános képletű szabad karbonsavval végzett acilezésnél az a) eljárás szerint használtunk, például egy karbodiimid, így N,N’-dicikIohexil-karbodiimid jelenlétében. Az (V) általános képletű szabad szulfonsavakkal végzett szulfonilezésnél ugyanazokat az oldószereket használjuk, azonos reakciókörülményeket betartva, mint a (111) általános képletű szabad karbonsavakkal az a) eljárás szerint végzett acilezésnél. Egy (V) általános képletű szulfonsav reakcióképes, vagyis a szulfonamid-funkciót képező, funkciós származéka elsősorban az (V) általános képletű szulfonsav egy anhidridje, előnyösen vegyes anhidridje. A vegyes anhidridet például egy szervetlen savval, így hidrogénhalogeniddel végzett kondenzációval képezzük, és az például a megfelelő szulfonsav-halogenid, például szulfonsav-klorid vagy -bromid. A vegyes anhidrid képzéséhez alkalmas további szervetlen savak a foszfortartalmú savak, például a foszforsav, dietil-foszforsav vagy foszforossav vagy a kéntartalmú savak, például a kénsav. Egy (V) általános képletű szulfonsav reakcióképes, funkciós származékát képezhetjük még egy szerves karbonsavval, például szubsztituálatlan vagy halogén-, például lluor- vagyklórcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkánkarbonsawal, például pivalin- vagy trifluor-ecetsavval, a szénsav egy rövidszénláncú-alkil-félészterével, például a szénsav etilvagy izobutil-félészterével vagy valamely másik szulfonsawal, például alifás vagy aromás szulfonsavval, így metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval végzett kondenzációval. Egy (V) általános képletű szulfonsav reakcióképes, funkciós származéka lehet az (V) általános képletű szulfonsav egy aktivált észtere is. Az aktivált észtert például egy vinilogén alkohollal, vagyis enollal, például egy vinilogén rövidszénláncú alkenollal végzett kondenzációval képezzük. Az aktivált észter lehet például egy halogén-, például klór- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilészter, például pentaklór-fenil-, 4-nitro-fenil- vagy 2,3-dinitro-fenilészter, egy N-heteroaromás észter, például N-benztriazol-észter vagy N-diacil-imino-észter, például N-szukcinil-imino- vagy ftalil-imino-észter. Az (V) általános képletű szulfonsavak reakcióképes, funkciós származékaival végzett szulfonilezésnél ugyanazokat az oldószereket használjuk ugyanolyan reakciókörülmények között, mint a (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes, funkciós származékaival az a) eljárás szerint végzett acilezésnél. Utólagos műveletek Az előállított (I) általános képletű vegyületekben a még nem védett funkciós csoportokat szokásos, önmagában ismert módon megvédhetjük és a jelenlévő védőcsoportokat más védőcsoportokra kicserélhetjük, például úgy, hogy a meglévő védőcsoportot lehasítjuk és a kívánt, másik védőcsoportol bevezetjük. AzR, csoport átalakítása Egy (1) általános képletű vegyületben, amelyben a funkciós csoportok adott esetben védettek, az R] csoportot önmagában ismert módon egy másik R, csoportra kicserélhetjük vagy egy másik R! csoporttá alakíthatjuk. így például egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját — amelyben Rj acetoxi-metil-csoportot jelent — egy szerves bázissal főképpen tercier, nitrogéntartalmú bázissal, például egy tercier, alifás aminnal vagy előnyösen egy tercier, heterociklusos, aromás nitrogénbázissal, például az előzőekben említett szubsztituensekkel rendelkező piridinnel reagáltathatunk, semleges vagy gyengén savas körülmények között, előnyösen körülbelül 6,5 pH-értéken, víz jelenlétében és adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószerben. így olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Rj pridiniumvagy karbamoil-piridinium-csoportot jelent. A gyengén savas körülményeket beállíthatjuk egy megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav, sósav, foszforsav vagy kénsav hozzáadásával. Szerves oldószerként például a fent említett, vízzel elegyedő oldószereket használhatjuk. A kitermelés növelése céljából a reakciókeverékhez sókat adhatunk, például szervetlen savak, így hidrogénhalogenidek, például a sósav és főképpen a hidrogén-jodid, valamint a tiociánsav vagy szerves savak, így rövidszénláncú-alkán-karbonsavak, például az ecetsav alkálifém-, így nátrium- és főképpen káliumsóit. Megfelelő sók például a nátrium-jodid, kálium-jodid és kálium-tiociarát. Használhatjuk azonban erre a célra bizonyos anioncserélők sóit is, például sóformában lévő folyékony ioncserélőket, így az Amberlite LA— 1 -et (351—393 molekulasúlyú folyékony szekunder amin, olajban oldódik és vízben oldhatatlan, mAeq./g = 2,5—2,7, például acetát formában) savakkal, például ecetsavval. A szabad aminocsoport acilezése Egy előállított (L) általános képletű vegyületben — a képletben m, R], R3, R4 és R6 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek, n = 2, R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R hidrogénatom — az aminoosoportot adott esetben sóformában lévő szulfo- vagy acilcsoporttal önmagában ismert módon szubsztituálhatjuk. A szubsztituációt végezhetjük például úgy, hogy a fenti vegyületet az R szulfocsoportot vagy a megfelelő R acilcsoportot bevezető acilezőszerrel reagáltatjuk. Az R3 karboxicsoport, valamint az R, és R6 csoportokban jelenlévő funkciós csoportk, például az amino- vagy hidroxi-csoportok az előzőekben már említett védőcsoportokkal védettek. Ha az aminocsoportot az R szulfocsoporttal szubsztituáljuk, akkor acilezőszerként például egy kéntrioxid-terc-amin-komplexet, például kéntrioxid-trietilműn-komplexet használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
