188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40°C - + 100°C, előnyösen körülbelül -20°C — »50°C hőmérséklettartományban, inertgáz-, például nitrogénatmoszférában végezzük. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes, vagyis karboxamid-funkciót képező funkciós származékai elsősorban a (III) általános képletű karbonsavak anhidridjei, előnyösen vegyes anhidridjei. A vegyes anhidridet például egy másik savval, így egy szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel kondenzálva képezzük és ez például a megfelelő karbonsav-halogenid, például karbonsav-klorid vagy -bromid. Vegyes anhidrid képezhető továbbá nitrogén-hidrogénsavval végzett kondenzációval, ilyen például a karbonsavazid. Vegyes anhidridek képzéséhez alkalmas további szervetlen savak a foszfortartalmú savak, például a foszforsav, dietil-foszforsav és a foszforossav, kéntartalmú savak, például kénsav vagy a hidrogén-cianid. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai képezhetők ezenkívül egy szerves karbonsavval, például szubsztituálatlan vagy halogén-, például fluor- vagy klórcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkán-karbonsavval, így pivalinsawal, vagy trifluor-ecetsavval, a szénsav egy rövidszénláncű-alkil-félészterével, például a szénsav etil- vagy izobutil-félészterével vagy egy szerves, például alifás vagy aromás szulfonsavval, így metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsavval végzett kondenzációval. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai még a (III) általános képletű karbonsavak aktivált észterei is, amelyek például egy vinilogén alkohollal, vagyis egy enollal, például egy vinilogén rövidszénláncű-alkenollal kondenzálva képezhetők, továbbá imino-metilészter-halogenidek, például a dimetil-imino-metilészter-klorid, amelyet egy (III) általános képletű karbonsavból és például a [(CH3)3N+ = C(Cl)CH3]Cr képletű dimetil-(l-klór-etilidén)-iminiumkloridból állitunk elő, mely utóbbi vegyület például N,N-dimetil-acetamidból és foszgénből vagy oxalilkloridból állítható elő, továbbá arilészterek, például halogén-, így klór- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilészter, például pentaklór-fenil-, 4-nitro-fenil- vagy 2,3- -dinitro-fenilészter, N-heteroaromás észterek, például N-benztriazol-észter vagy egy N-diacil-imino-észter, például egy N-szukcinil-imino-, vagy N-ftalil-imino-észter. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékaival, például egy megfelelő anhidriddel, főképpen egy savhalogeniddel az acilezést előnyösen egy már említett kondenzálószer, például karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid vagy egy megfelelő bázis jelenlétében végezzük. Megfelelő bázis például egy amin, így egy tercier amin, például tri-rövidszénláncú-alkil-amin, így trimetil-amin, trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin vagy N,N-di-rövidszénláncú alkil-anilin, például N,N-dimetil-anilin vagy egy ciklusos tercier amin, például egy N-rövidszénláncú-alkilcsoporttal alkilezett morfolin, így N-metil-morfolin vagy például egy pridintípusú bázis, például a piridin. Megfelelő bázisok továbbá a szervetlen bázisok is, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, így nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát vagy oxirán, például 1,2-rövidszénláncú-alkilén-oxid, így etilén-oxid vagy propilén-oxid. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékaival az acilezést előnyösen inert, elő8 nyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben végezzük, például egy karbonsav-amidban, például formamidban, így dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-dikloridban, szén-tetrakloridban vagy klórbenzolban, valamely ketonban, például acetonban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, például etil-acetétban vagy egy nitrilben, például acetonitrilben vagy ezek keverékeiben, adott esetben csökkentett vagy megnövelt hőmérsékleten, például körülbelül -40°C — ♦100°C, előnyösen körülbelül -10°C — +50°C hőmérséklettartományban és adott esetben inertgáz-, például nitrogénatmoszférában. A (II) általános képletű vegyületek acilezését végezhetjük a (III) általános képletű savak megfelelő reakcióképes, funkciós származékaival egy megfelelő aciláz jelenlétében is. Az ilyen acilázok ismertek és több mikroorganizmus termeli ezeket. Ilyen mikroorganizmus például egy Acetobacter, így az Acetobacter aurantium, egy Achromobacter, így az Achromobacter aeris, Aeromonas, így Aeromonas hidrophilia vagy Bacillus, így Bacillus megaterium 400. Ilyen enzimatikus acilezésnél reakcióképes, funkciós származékként főképpen a (III) általános képletű karbonsavak amidjait, észtereit vagy tioésztereit, így rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etilésztereit alkalmazzuk. Egy ilyen acilezést a szokott módon a megfelelő mikroorganizmust tartalmazó táptalajban, a tenyészlé szürletében vagy adott esetben a aciláz elkülönítése után, beleértve ennek adszorpcióját egy hordozóra, vizes, adott esetben puffert tartalmazó közegben, például körülbelül +20°C — +40°C hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül *37°C hőmérsékleten végzünk. Kívánt esetben a (III) általános képletű savaknak az acilezési reakcióban alkalmazott reakcióképes, funkciós származékait in situ képezhetjük. így előállíthatunk például in situ egy vegyes anhidridet, oly módon, hogy egy (111) általános képletű savat, amelynek funkciós csoportjai adott esetben védettek vagy ennek egy megfelelő sóját, például ammóniumsóját, amit például egy szerves bázissal, így píridinnel vagy 4-metil-morfolinnal képezünk vagy egy fémsóját, például alkálifémsóját, így nátriumsóját egy másik sav megfelelő származékával, például egy szubsztituálatlan vagy halogén-, például klórcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú-alkán-karbonsav savhalogenidjével, például triklór-acetil-kloriddal, egy szénsav-félhalogenid félészterével, például klór-hangyasav-etilészterrel vagy -izobutilészterrel vagy egy di-rövidszénláncú-alkil-foszforsav halogenidjével, például dietil-foszfor-bromidáttal — amit trietil-foszfit és bróm reakciójával képezhetünk — reagáltatunk. Az így kapott vegyes anhidridet izolálás nélkül használhatjuk az acilezési reakcióhoz. b) Eljárás (szulfonilezés) Egy (IV) általános képletű kiindulási anyagban az Rí és/vagy R6 csoportban jelenlévő funkciós csoport, például egy karboxi-, amino- vagy hidroxicsoport valamely az előzőekben már említett védőcsoporttal, például karboxi-, amino- vagy hidroxi-védőcsoporttal védett. Egy (IV) általános képletű kiindulási anyagban a 2- -aminocsoport adott esetben a szulfonilezési reakciót megengedő csoporttal védett. Ilyen csoport például egy szerves szililcsoport, így egy tri-rövidszénláncú-alkil-szililcsoport, például trimetil-szililcsoport vagy egy ilidéncsoport, amely az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist képez és ugyanaz a csoport, mint amellyel a (II) általá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
