188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 4.59 2 Rj jelentése karboxil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése metil-, etil-, 2-metoxi-etil-, karboxi-metil-, ciano-metil-, 1-ciano-etil-, 2-amino-etil-, 2-dimetil-amino-etil-, 2-szulf -amino-etil-, 2-dietil-amino-etil-, 2-formil-amino-etil-, 2-acetÍl-amino-etil-,, 2- -metoxi-acetil-amino-etil-, 2-ciano-acetil-amino-etil-, 2-akriloil-amino-etil-, 2-propionil-amino-etil-, 2-ciklopropanoil-amino-etil-, 2-[2-(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-acetil-amino]-etil-, 2-metoxi-karbonil-amino-etil-, 2-metán-szulfonil-amino-etil-, 2-benzolszulfonil-amino-etil-, 2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etil-, 2-(2,4-dinitro-benzolszulfoniI-amino)-etil, 2-(4-etiI-2,3-díoxo-l-piperazino-karbonil-amino)-etiI- és Rg 2-amino-4-tiazolil-csoportot jelent, valamint a fenti vegyületek sztereoizomerjeinek, a sztereoizomerek keverékeinek, a vegyületek hidrátjainak és gyógyászatiig alkalmazható sóinak az előállítása. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben a karboxicsoportok szabad formában vannak vagy fiziológiásán hasítható formában észterezve vannak jelen, ezeknek a vegyieteknek a hidrátjait és sóit — ha a vegyületek sóképző csoportot tartalmaznak — például a következőképpen állítjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegyületben — a képletben Rj, R3 és R4 jelentése az (I) általános képlet szerinti, és emellett az Rj csoportban jelenlévő funkciós csoport védett és a 7(3-aminocsoport adott esetben az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett — a 7/3-aminocsoportot egy (111) általános képletű karbonsav — a képletben R5 és Rö jelentése az (1) általános képlet szerinti és az R5 és/vagy Rö csoportban jelenlévő funkciós csoport védett — acilcsoportját bevezető acílezőszerrel reagáltatva acilezzük, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületben — a képletben Rj, R3, R4 és Ró jelentése az (I) általános képlet szerinti, és emellett az Rj és/vagy R^ csoportban jelenlévő funkciós csoport védett és a 2-aminocsoport adott esetben a szulfonilezési reakciót megengedő csoporttal védett — a 2-aminocsoportot egy (V) általános képletű szulfonsav — a képletben R5 jelentése az (I) általános képlet szerinti és az R5 csoportban jelenlévő funkciós csoport védett formában van — R5 szulfonilcsoportját bevezető szulfonilezőszerrel vagy ennek egy reakcióképes funkciós savszármazékával vagy sójával reagáltatva szulfonilezzük, és kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületben, ahol Rj acetoxi-metil-csoportot jelent, az acetoxi-metil-csoportot karbamoil-oxi-, pridinum-, karbamoil-piridinum-csoportra, egy — adott esetben a fenti módon helyettesített — tetrazolil-tio-csoportra vagy egy — adott esetben a fenti módon helyettesített és adott esetben részben hidrogénezett — triazinilcsoportra cseréljük és/vagy egy fenti módon előállított (1 ) általános képletű vegyületben, ahol m, Rj, R3, R4 és Rg jelentése az (1) általános képlet szerinti, n értéke 2, R0 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R hidrogénatomot képvisel, az aminocsoportot egy — adott esetben sóformában levő — szulfoncsoporttal vagy egy fentiekben megnevezett karbonsav- vagy szulfonsavcsoporttal helyettesítjük és/vagy egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületben. ahol egy vagy több funkcionális csoport védett, ezeket szabad funkcionális csoporttá alakítjuk és/vagy egy szabad karboxilcsoportot észterezett karboxilcsoporttá alakítunk és/vagy az előállított sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy egy előállított, sóképző csoporttal rendelkező szabad vegyületet sóvá alakítunk és/vagy az (1) általános képletű izomer vegyületek előállított keverékét az egyes izomerekre szétválasztjuk. a) Eljárás (acilezés) A (II) általános képletű kiindulási vegyületekben az Rl csoportban jelenlévő funkciós csoport, például karboxi-,, amino- vagy hidroxicsoport az előzőekben már ismertetett védőcsoporttal, például karboxi-, aminovagy hidroxi-védőcsoporttal védett. A (II) általános képletű vegyületekben a 7(3-aminocsoport adott esetben az acilezési reakciót megengedő csoporttal védett. Ilyen csoport például egy szerves szililcsoport, továbbá egy ilidéncsoport, amely az aminocsoporttal együtt Schiff-bázist képez. A szerves szililcsoport például olyan csoport, amely egy R3 karboxicsoporttal is védett karboxicsoportot tud képezni. A szerves szililcsoport elsősorban tri-rövidszénláncú-alkil-szilil-, főképpen trimetil-szililcsoport. Egy (11) általános képletű kiindulási anyagban a 4-karboxicsoport megvédésére irányuló szililezési reakciónál a szililezőszert feleslegben alkalmazva az aminocsoport is szililezhető. Az ilidéncsoport elsősorban 1-aril-rövidszénláncú-alkilidén-, főképpen 1-aril-metiléncsoport, amelyben az arilcsoport kiváltképpen karbociklusos, elsősorban monociklusos arilcsoport, például adott esetben rövidszénláncú-alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú-alkoxi- és/vagy nitrocsoporttal szubsztítuált fenilcsoport. Egy (Ili) általános képletű karbonsav acilcsoportját bevezető acilezőszer maga a (III) általános képletű karbonsav vagy ennek egy reakcióképes funkciós származéka vagy sója. Egy (III) általános képletű kiindulási anyagban az R5 és/vagy R^ csoportban lévő funkciós csoportot, például karboxicsoportot, amelynek az acilezési reakcióban nem kell résztvennie, amino- vagy hidroxicsoportot az előzőekben ismertetett védőcsoportok egyikével, például karboxi-, amino- vagy hidroxivédőcsoporttal megvédjük. Egy (III) általános képletű kiindulási anyagban egy jelenlévő aminocsoport ionos formában is lehet védett, például savaddiciós só formájában, amit például egy erős szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel, így sósavval vagy kénsavval vagy szerves savval, például p-toluol-szulfonsavval képezünk. Ha az acilezéshez egy (III) általános képletű szabad savat alkalmazunk, akkor a reakciót a szokásos módon megfelelő kondenzálószer, így valamely karbodiimid, például N,N -dietil-, N,N -dipropil-, N,N -diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N -3-dimetil-amino-propil-karbodiimid, megfelelő karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazoIium-vegyületek, így 2-etiI-5-fenil-l,2-oxazolium-5-szulfonát vagy 2-terc-butil-5- -metil-1,2-oxazolium-perklorát vagy egy megfelelő acil-amino-vegyület, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2- -dihidro-kinolin jelenlétében végezzük. A kondenzációs reakciót előnyösen vízmentes reakcióközegben, célszerűen oldószer, például metilén-diklorid, dimetil-formamid, acetonitril vagy tetrahidrofurán G 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 7
