188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 ? etán-szulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (38/a. példa). 18. 7(3-[(2R,S)-2-(2-Metil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoJ-3-cefém-4-karbonsav (42/a. példa). 19. 7j3-[(2R,S)-2-(2-Metoxi-etánszulfonil-amino)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav (43/a. példa). 20. 70-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (44/a. példa). 21.7f3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metoxi-maloniI-amino-etánszu)foniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (50/a. példa). 22. 7|3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-bróm-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (51/a. példa). 23. 70-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzoil-amino)-etánszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (55/a. példa). 24. 7í3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-acetamido-benzolszulfonil-amino)-etánszulfoni]-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (56/a. példa). 25. 7j3-[(2R,S)-2-(2-Amino-Tiazol-4-il)-2-(2-(4-etil-2,3- -dioxo-piperazin-1 -il-karbonil-amino)-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (58/a. példa). 26. 7|3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (24/a. példa). 27. 7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-butiril-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav (30/a. példa). 28. 7(ï-[(2S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciklopropil-karbonil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó ; (32/a. példa). 29. 7ß-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-propiolil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (35/a. példa). 30. 7(3-[(2S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (8/a. példa). 31. 70-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-ciánacetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (33/a. példa). 32. 3-Acetoxi-metil-7í?-[(2R,S)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (39/a. példa). 33. 70-[(2R,S)-2-(2-(2,4-Dinitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (40/a. példa). 34. 7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-iI)-2-(5-imidazolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (65/a. példa). 35. 3-Karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-nitro-benzolszulfonil-amino)-etánszulfoniI-amino)-acetainido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (67/a. példa). 36. 7ß-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-aminobenzolszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (68/a. példa). 37. 3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7í?-[(2R,S)-2- -(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciano-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (71/a. példa). 38. 3-Karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-formilamino-etánszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter (72/a. példa) 39. 3-Acetoxi-metil-7|3-[( 2R.S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2- formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetemido]-3- -cefém-4-karbonsav-nátriumsó (73,/a. példa). 40. 3-Karbamoiloxi-metil-7/?-[(2S(-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (75/a. példa). 41.3-(]-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiomet:l)-70-[(2R,S)-2- ■(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (85/a. példa). 42. 3-Karbamoiloxi-meti]-7/?-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloil-aminoetánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (87/b. példa). 43. 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7f3-[(2R,S)-2- (2-amino-tiazol-4-ir)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (90/a. példa). 44. 3-(l-Szulfometil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3- -[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (95. példa). 45. 3-Karbamoiloxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó ( 103/a. példa). 46. 3-Karbamoiloxi-metil-7f3-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-etánszulfoniI-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (105/a. példa). 47. 3-Acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-arnino-tiazol-4-il)-2-(2-(4-amino-benzoIszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (106. példa). II. Kísérleti rész. A. A kísérleti vegyületek antibiotikus hatását in vito agarhigitási-eljárással [Ericsson, H.M. és Sherris, S.C.: \cta Path. Microb. Scand. Section B, Suppl. No. 217. 1—90. kötet (1971).] DST agarban vizsgáltuk. A talált minimális koncentrációkat, amelyek a tesztorganizmusok szaporodását még gátolják (MIC = minimum inhibitory concentration) mikrogram pro milliliterben (Mg/nrl) adjuk meg a vizsgált vegyületekre az 1. táblázatban. B. A szisztémás fertőzések elleni kemoterápiás hatást :n vivo nőstény SPF, MF2 egerekben Zak, O. és munkatársai módszere alapján [Drugs Exptl. Clin. Res. 5, 45— 59. (1979)] vizsgáltuk. Az orálisan (p.o.) vagy szubku'án (s.c.) beadott kísérleti vegyületekre talált és milligram anyag pro kilogram egérben (mg/kg) kifejezett EDjo-értékeket több mikroorganizmusra a 2. táblázatban adjuk meg. III. Kísérleti eredmények 1. táblázat Antibiotikus hatás (in vitro) Vizsgált Escherichia MIC (Mg/ntl) Klebsiella Salmonella Niesseria "egyület coli pneutyphygonorrhoeae moniae murium 205 327 277 1317/4 1 0,5 0,5 0,5 0,1 2 0,02 0,02 0,02 0,005 3 0,02 0,1 0,02 0,02 4 0,02 0,1 0,02 0,005 5 0,1 0,1 0,1 0,001 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65 5
