188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 kus sók. A sókat képezhetjük például az (1) általános képletű vegyületekben jelenlévő' savas csoportokból, például a karboxi- vagy szulfocsoportokból. Ezek a sók elsősorban fém-vagy ammóniumsók, például alkálifém- és alkáliföldfém-, így nátrium-, kálium-, magnézium vagy kalciumsók, valamint ammóniumsók, amelyeket ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal képezünk. Utóbbi esetben a sóképzéshez elsősorban az alifás, cíkloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás, primer, szekunder vagy tercier, mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos bázisok vehetők figyelembe. Ilyen bázisok például a rövidszénláncú alkilaminok, például trietil-amin, hidroxi-rövidszénláncú-alkil-aminok, például 2-hidroxi-etil-amin, bisz(2-hidroxi-etil)-amin vagy trisz(2-hidroxi-etil)-amin, karbonsavak bázisos alifás észterei, például 4-amino-benzoesav-2-dietü-diamino-etilészter, rövidszénláncú-alkilén-aminok, például 1-etil-piperidin, cikloalkil-aminok, például diciklohexil-amin vagy benzil-aminok, például N,N’-dibenzil-etilén-diamin, továbbá piridintípusú bázisok, például piridin, kollidin vagy kinolin. Az (1) általános képletű vegyületekben jelenlévő bázisos csoportok, például aminocsoportok, szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például trifluor-ecetsavval, valamint aminosavakkal, így argininnel és lizinnel savaddiciós sókat képezhetnek. Ha az (I) általános képletű vegyületekben több savas csoport, például két karboxicsoport vagy több bázisos csoport, például két aminocsoport van jelen, akkor ezek mono- vagy polisókat képezhetnek. Ha az (I) általános képletű vegyületek legalább egy savas csoportot, például az R3 karboxicsoportot és legalább egy bázisos csoportot, például az R5 vagy Rf, csoportban egy aminocsoportot tartalmaznak, akkor ezek belső sók formájában, vagyis cvitterionos alakban lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületekben egy savas és egy bázisos csoport belső só formájában és további savas és/vagy bázisos csoportok savaddiciós- és/vagy bázisaddiciós sókként is jelen lehetnek. A vegyületek izolálásához vagy tisztításához gyógyászati célra nem alkalmas sók is használhatók. Terápiás felhasználásra azonban csak a gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus sók használhatók, amelyek ez okból előnyösebbek. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a funkciós csoportok szabad formában és a karboxicsoport adott esetben fiziológiásán hasítható észterezett formában van jelen, valamint ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag alkalmazható, nem-toxikus sói értékes, antibiotikus hatóanyagok, amelyek főképpen mint baktériumellenes antibiotikumok használhatók. A vegyületek hatásosak például in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok, így /3-laktamázt termelő törzsek, például coccusok, így Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes és Neisseria gonorrhoeae ellen körülbelül 0,001 — 32 Mg/ml minimális koncentrációban; enterobaktériumok, például Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, Proteus fajok, Enterobacter cloacae, Serratia macrescens, Haemophilus influenzae és Psudomonas aeruginosa és anaerob gram-pozitív és gram-negatív baktériumok, például Bacteroides fragilis vagy Clostridium perfringens ellen körülbelül 0,001- 64 Mg/ml minimális koncentrációban. A vegyületek in vivo egérnek szubkután beadva hatásosak például coccusokkal, így Staphylococcus aureus-szal történt szisztémás fertőzések ellen körülbelül 3 mg/kg - 100 mg/kg dózistartományban és enterobaktériumokkal. például Escherichia coli-val, Proteus morganii-val vagy Pseudomonas aeruginosa-val történt szisztémás fertőzések ellen körülbelül 0,1 mg/kg - 100 mg/kg dózistartományban. Az alábbi kísérleti részben a kiválasztott vegyületek alapján szemléltetjük az (I) általános képletű vegyületek hatásosságát. 1. Megvizsgált vegyületek Az antibiotikus hatást az alábbi vegyületekre vizsgáltuk meg: 1. 3-Metoxi-7/3-|[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (16/a. példa). 2. 3-Acetoxi-metil-7ß-[ (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsó (13/a. példa). 3. lß-[ (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (14/a. példa). 4. 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[ (2R,S)-2- -(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (15/a. példa). 5. 3-( 1 -karboximetil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-7/> (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (18. példa). 6. 3-( 1 -szulfo-metil-1 H-tetrazoI-5-il-tiometi])-7/?-[ (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (19. példa). 7. 7/3-[ (2R,S)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsó (21/a. példa). 8. 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7/3-[ (2R,S)-2- -(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (22/a. példa). 9. 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil-7/3-[(R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav (23/a. példa). 10. 3-Acetoxi-metil-7/?-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (25/a. példa). 11. 7/3-[(2R,S)-2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (27/a. példa). 12. 3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7f3-[(2R)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-2-forrnil-arnino-etánszulfonil-amino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (28/a. példa). 13. 3-( 1 -Metil-1 H-te trazol-5-il-tiometil)-7 0-[(2S)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-2-(2-formil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (28/b. példa). 14. 7/3-[(2R,S)-2-(2-(2-Amino-tiazol-4-il-acetamido)-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (29/a. példa). 15. 7p-[(2R,S)-2-(l-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-akriloilamino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (31 /a. példa). 16. 7/3-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2- (2-metoxi-acetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsó (34/a. példa). 17. 7/3-[(2R,S)-2-(2-(4-Nitro-benzolszulfonil-amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
