188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 bepároljuk. A maradékot 16 órán át 5000 Pa nyomáson szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet monohidrát alakjában. Op.: bomlás közben 210°C felett; vékonyrétegkromatogram (kovasavgél, előhívás ninhidrinnel): Rf 96: kb. 0,15; [oc]TM= *58° ±1° (c = 0,959, 0,1 n HCl); UV spektrum: 250 nm (1500, 0,1 n HC1). bj 3-Acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etámzulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazoí-4-il)-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 14,4 g (30 mmól), a 13.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 4,05 g (30 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 240 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot 0°C-ra lehűtjük és kb. 15 perc alatt hozzáadjuk 6,81 g (33 mmól) diciklohexil-karbodiimid 60 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát (a 12.b) példa szerint) és ezt követően hozzáadunk 11,83 g (27 mmól) 3-acetoxi-metil-7(l-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk, majd a kivált N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürletet rotációs bepárlóban bepároljuk. A terméket a 12.b) példa szerint feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf: kb. 0,50 (kovasavgél, jód; metiléndiklorid-etil-acetát, 1:1). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: ej (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-, -BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (2R,S)-2-(2-Amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 11,3 g vízmentes nátrium-karbonátot 160 ml dioxán és 80 ml víz keverékében szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben szobahőmérsékleten egyszerre 17,1 g di-terc-butil-dikarbonátot adunk. 2 óra múlva a reakciókeveréket 0°C- ra lehűtjük, pH-értékét 4 n sósavval körülbelül 2-re beállítjuk és 2X300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A még olajos maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet halvány bézs-színű por alakjában. Op.: bomlás közben 83°C felett; Rf: kb. 0,65 (kovasavgél, UV 366 nm). d) (2R,Sj-2-(2-Amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav 25,0 g (45 mmól) (2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat ecetsav-acetonitril 1:1 arányú 250 ml keverékében feloldunk, és az oldathoz erélyes keverés közben 0°C-on, 15 perc alatt, részletekben 25 g cinkport adagolunk. 1 óra reakcióidő után szobahőmérsékleten még 12,5 g cinkport adunk az elegyhez. További 3 óra múlva a reakciókeveréket a cinkporról leszűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. A feleslegben lévő ecetsav eltávolítása céljából a maradékot körülbelül 50 ml tokióiban még kétszer szuszpendáljuk, szárazra pároljuk, majd 250 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő műveletében (13.c) példa). Rf: kb. 3,38 (kovasavgél, UV 366 nm). ej (2R,Sj-2-(2-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsav 27,3 g (0,1 mól) (2R,S)-2-amino-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 273 ml abszolút metilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában, keverés közben 80,3 ml (0,33 mól) és 30 perc múlva még 10 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. 25°C-on összesen 2,5 óra reakcióidő után a tiszta reakciókeveréket 0°C-ra lehűtjük, és 8,1 ml abszolút piridint és 150 ml abszolút metilén-dikloridban oldott 31,9 g (0,1 mól) 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfokloridot adunk hozzá. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 1 liter etil-acetátban feloldjuk és 2X250 ml 1 n sósavval és 2X200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga por alakjában. Rf 96: kb. 0,80 (kovasavgél, UV 366 nm). 14. példa a) 7ß-[(2R,Sj-2-(2-A mino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav Az l.a) vagy 13.a) példa szerint eljárva 2,6 g (3,14 mmól), a 14.b) példa szerint előállítható 7j3-[(2R,S)-2-(2- -BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 13 ml trifluor-ecetsawal és 2,6 ml anizollal reagáltatunk 13 ml abszolút metilén-dikloridban, így kapjuk a cím szerinti vegyületet dihidrát formájában. Op.: bomlás közben 220°C felett; Rf 96: kb. 0,10 (kovasavgél, ninhidrin); Rf: kb. 0,40 és 0,50 (Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz-acetonitril, 9:1); Mp0 = 99° ±1° c = 0,524, 0,1 n HC1); UV spektrum: 250 nm (12 900, 0,1 n HC1). bj 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-etánszulfonil-amino)-2- -( 2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészler Az l.b) vagy 13.b) példa szerint eljárva 2,4 g (5 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2- -(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 0,68 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,13 g (5,5 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 50 ml tetrahidrofuránban 1,64 g (4,5 mmól) 7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel reagáltatunk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf: kb. 0,60 (kovasavgél, UV 366 nm, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1). 15. példa aj 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7ß [(2R,S)-2-(2- -amino-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-ilj-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav Az l.a) vagy 13.a) példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 5,74 g (6 mmól), a 15.b) példa szerint előállítható 3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2- (2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acet-amido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 30 ml abszolút metilén-dikloridban 30 ml trifluor ecetsavval és 5,7 ml anizollal kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyület dihidrátját. Op.: bomlás közben 192°C felett; Rf 96: kb. 0,13 (kovasavgél, ninhidrin); [“jp0 = +45° ±1 (c = 0,285, 0,1 n HC1); UV spektrum: 252 nm (14 000, 0,1 nHCl). bj 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometilj-7ß-[(2R,S)-2-(2- -BOC-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4- -il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter Az l.b) vagy 13.b) példa szerint eljárva 4,8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 1,35 g (10 mmól) 1- -hidroxi-benztriazol és 2,27 g (11 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 80 ml tetrahidrofuránban, mint oldószerben 4,33 g (9 mmól) 3-(l-metil-lH-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
