188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2-tetrazol-5-iI-tiometil)-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. R^: kb. 0,44 és 0,54 (kovasavgél, UV 366 nm, éter-etilacetát, 1:1). A 2R,S-diasztereomerkeveréket kovasavgélen kromatográfiásan szétválaszthatjuk a 2R és 2S-komponensekre. 16. példa aj 3-Metoxi- 7ß-[(2R ,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino )-2f2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav Az l.a) vagy 13.a) példa szerint eljárva 6,15 g (8,3 mmól), a 16.b) példa szerint előállítható 3-metoxi-7/3- [(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC- amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 32 ml abszolút metilén-dikloridban 32 ml trifluor-ecetsavval és 6,2 ml anizollal kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyület monohidrátját. Op.: bomlás közben 192°C felett; Rr 96: kb. 0,13 (kovasavgél, ninhidrin), [oc]*® = +i 10° ±P> (c = 0,33, 0,1 n HC1);UV spektrum: 250 mm (13 000,0,1 n HC1). b) 3-Metoxi-7ß\(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil- ■ -amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido\3-cefém-4-karbonsav-dinfeil-metilészter Az l.b) vagy 13.b) példában leírtakhoz hasonlóan 4,8 g (10 mmól) (2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat 1,35 g 1-hidroxi-benztriazol és 2,27 g (11 mmól) N,N’-diciklohexiI-karbodiimid jelenlétében, 80 ml tetrahidrofuránban mint oldószerben 3,94 g (9 mmól) 3-metoxi-7(3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel kezelünk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. R^: kb. 0,45 (kovasavgél, UV 366 nm, metilén-diklorid-etilacetát, 1:1). 17. példa a) 3-Metoxi-7ß[(2R,S)-2-( 2-amino-etánszulfonil-amino j-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav 1,01 g (1,2 mmól), a 17.b) példa szerint előállítható 3-metoxi-7/J-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat ecetsav-acetonitril (1 :1) 15 ml keverékében feloldunk és az oldathoz erélyes keverés mellett szobahőmérsékleten 1,26 g cinkport és 1 óra múlva még 0,63 g cinkport adunk. További 2 óra múlva reakciókeveréket rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk,2X5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázis pH-értékét 1 n nátrium-hidroxíddal 5-re beállítjuk. A képződött csapadékot kiszűijük és szárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület a 16.a) példa szerint előállított vegyülettel azonos. b) 3-Metoxi- 7ß-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-ilj-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav 1,41 g (1,4 mmól), a 17.c) példa szerint előállítható 3-metoxi-7/3-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 7 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 7 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 2 óra múlva rotációs bepárlóban bepároljuk. A feleslegben lévő trifluor-ecetsav eltávolítása céljából a maradékot 2X20 ml toluolban felvesszük és bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használhatjuk a szintézis következő műveletéhez. Rf 96: kb. 0,36 (kovasavgél, UV 366 nm). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: ej 3-Metoxi-7ß-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-( 2-( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-difenil-metilészter 1,26 g (2,0 mmól), a 17.d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-(2,2,2-tríklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-ecetsav és 0,714 g (1,8 mmól) 3-metoxi7(3- -amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,27 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,45 g N.N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 60 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 20—20 ml jeges vízzel, 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékkel mint eluenssel tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. R^: kb. 0,46 (kovasavgél, UV 366 nm, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1). d) (2R,Sj-2-(2-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonü-aminoj-etánszulfonil-amino)-2-( 2-( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-aminoj-tiazol-4-ilj-ecetsav 1,74 g (5 mmól) (2R,S)-2-amino-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-ecetsavat 17 ml abszolút metilén-dikloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett, nitrogénatmoszférában 2,45 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Ezután a reakciókeveréket 0°C-ra lehűtjük és 0,4 ml abszolút piridint és 1,42 g (5 mmól) 2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0°C-on és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml etil-acetáttal hígítjuk és 1 n sósavval és telített nátrium-klorid-acetátoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A nyersterméket kovasavgélen etil-ácetát eluenssel tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet bézsszínű amorf por alakjában. Rf 96: kb. 0,75 (kovasavgél, UV 366 nm). A 13.a), 13.b), 14.a), 14.b), 15.a) és 15.b) példák szerint előállított vegyületeket a 17.a)—17.d) példákban leírt eljárásokkal is előállíthatjuk. 18. példa 3-(l-karbonil-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7ß-[(2R,S)-2-( 2-amino-etánszulfonil-amino )-2-( 2-amino-tiazol-4-üj-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 1,07 g (2 mmól) 3-acetoxi-metiI-70-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat és 0,64 g (4 mmól) 1-karboxi-metil-5-merkapto-lH-tetrazolt 6 ml vízben szuszpendálunk és a pH-értékét 1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával 7-re állítjuk. Ezután a tiszta oldatot nitrogénatmoszférában 4 órán át 65°C-on keverjük, majd lehűtjük és 300 ml etanolba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, kevés vízzel feloldjuk és 25 g szililezett kovasavgélen (Antec-Opti-UPCi 2) eluensként vízzel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük és az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, így kapjuk a cím 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
