188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 dörzsöljük. A terméket 20 ml metalonban feloldjuk és pH-értékét 50%-os metanolos nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal 7,0-re beállítjuk és etil-acetáttal keverjük. A kivált terméket szűrjük és kromatografáljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület jellemzői: R<-: kb. 0,60 (Opti UPC 12 szilikagél. víz-metanol, 95:5); IR spektrum: 3310, 1765, 1610, 1155 (nujol). b) 3-Acetoxi-metil-7ß[2-(5-BOC-amino-l ,2,4-tiadiazol-3--il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav 2,3 g (6,5 mmól) a ll.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavat és 0,77 ml N-metil-morfolint -5 °C-on Vilsmeyer-reaggens (előállítva 0,63 ml oxalil-kloridból és 0,56 ml N,N-dimetil-formamidból 25 ml metilén-dikloridban) kevert szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on keverjük és ezt követően -10°C-ra lehűtjük. Ehhez a keverékhez csepegtetjük 1,69 g (6,2 mmól) 3-acetoxi-metil-7/3-amino-cefém-4-karbonsav 20 ml metilén-dikloriddal frissen készített oldatát és 6,8 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet 0°C-on nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. A reakcióoldatot besűrítjük, etil-acetáttal hígítjuk és hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktum pH-értékét 2 n sósavval 2,0- re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, higígott vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rj- 96: kb. 0,45 (kovasavgél); ÍR spektrum: 1765, 1160 (nujol). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: c) (2R,S)-2-(5-BOC-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsav 5,0 g (13,6 mmól), a 1 l.d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsav-metilészter 90 ml 95%-os etanollal készített oldatához 4,4 g kálium-hidroxidot és 36,5 ml vizet adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, az oldat pH-értékét hígított sósavval 8,5-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-értékét 2 n sósavval 2,0-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf 96: kb. 0,50 (kovasavgél); UV spektrum: 217 nm (5300), 245 nm (7700, etanol). dj (2R,S)-2-(5-BOC-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsav-metilészter 8,6 g (29,6 mmól), a 1 l.e) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(5-BOC-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-amino-ecetsav-metilésztert 30 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldathoz -5°C-on 6 ml trietil-amint és 15 ml metilén-dikloridban oldott 2,8 ml metil-kioridot adunk, és az elegyet 1,5 órán át 0°C-on keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és egymás után hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 1 n sósavval és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluollal és növekvő mennyiségű etil-acetáttal kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rj-: 0,35 (kovasavgél, toluol-etil-acetát, 1:1); MMR spektrum (60 Mhz, CDCI3): 1,56, 2,96, 3,70, 5,65 ppm. 18 e) (2R,S)-2-{5-BOC-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-amino- ■ -ecetsav-metilészter 25,0 g (82,5 mmól) 2-(5-BOC-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-hidroxi-imino-ecetsav-metilészter és 25 g 10%-os palládium/szén katalizátor 250 ml metanollal készített szuszpenzióját 24 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakciókeveréket szűrjük (Hyflo-Superce!®) és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti, vegyületet. Rj: 0,15 (kovasavgél, kloroform-metanol, 95:5); MMR spektrum (60 Mhz, CDC13): 1,56, 3,80, 7,07 ppm. 12. példa a) 7ß-[(2R,S)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 2,3 g (3,30 mmól), a 12,b) példa szerint előállítható Iß[(2R,S)-2-(5-BOC-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5 ml metilén-diklorid és 1,7 ml anizol keverékében oldva a 1 La) példa szerint 23 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk, az elegyet keverjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A terméket 15 ml metanolban feloldjuk és pH-értékét 50%-os metanolos nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal 7,0-ra beállítjuk és etil-acetáttal keverjük. A kivált terméket kiszűrjük és kromatografáljuk (Opti-UPC 12 kovasavgél), így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rp 0,70 (Opti-UPC 12 kovasavgél, víz-metanol, 95:5); IR spektrum (nujol): 3310, 1765,1600,1155. b) 7ß-[(2R,S)-2-(5-BOC-A mino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 1,80 g (5,0 mmól) 2-(5-BOC-amino-l ,2,4-tiadiazol-3- -il)-2-metánszulfonil-amino-ecetsavat és 1,83 g (5 mmól) 7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldva 0°C-on 15 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,55 g 1-hidroxi-benztriazollal és 1,25 g N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel elegyítünk, a reakcióelegyet 3,5 órán át 0°C-on keverjük és ezt követően szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciókeveréket szűrjük, a szürletet etil-acetáttal hígítjuk és egymásután hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ráérték: 0,65 (kovasavgél, etil-acetát). 13. példa a) 3-Acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-ammo-etdmzulfonil-amino )-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido\3-cefém-4- -karbonsav 2,2 g (2,4 mmól), a 13.b) példa szerint előállítható 3- -acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)2-(2-BOC-amino-tiazol-4-i])-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter és 2,2 ml anizol 11 ml abszolút metilén-dikloriddal készített és 0°C-ra lehűtött oldatához 11 ml hideg trifluor-ecetsavat adunk, az elegyet 90 percig 25°C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd 0°C-on 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A bézsszínű csapadékot kiszűrjük, kevés dietil-éterrel mossuk, 10 ml vízben oldjuk és 4X5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A savas vizes fázist (pH = kb. 1,8) 0°C-ra lehűtjük és 2 n nátrium-hidroxid-oldatot hozzácsepegtetve pH-értékét 5-re beállítjuk, majd 40 ml etanolt adunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrjük, etanol-víz (3:1) keverékkel mossuk, a szerves oldószer tökéletes eltávolítása céljából kb. 10 ml vízben szuszpendáljuk és rotációs bepárlóban 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
