188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 hozzá. Ezután az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°C-ra lehűtjük és 5 perc alatt 2,9 ml klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, miközben a pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával állandóan 10-en tartjuk (titrátorral), majd az elegyet 10 pH-értéken és 0°C-on (2 n NaOH, titrátor) még 2 órán át keverjük. A reakciókeverék feldolgozása céljából annak pH-értékét 4 n sósavval 2-re állítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és hatszor mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket metanol-metiléndiklorid-hexán keverékéből átcsapjuk. Az ily módon előállított cím szerinti vegyületet közvetlenül feldolgozzuk (7.d/ példa). 8. példa a) 7ß-[(2S)-2-(2-Amino-tiazo!-4-il)-2-metdmzulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-ndtriumsó 2,4 g, a 8,b) példa szerint előállítható 7/h[(2S)-2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3- -cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 2 ml anizol keverékében az 1 .a) példa szerint 25 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 200°C felett; [“Jp0 = +126° ±1° (c = 0,94, H2); IR spektrum: 2600-2500, 1760, 1680, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (9900, H20). bj 7ß-[2S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-metámzulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbomav-difeml-m etil ész ter 4,48 g, a 8.c) példa szerint előállítható 7(3-[(2S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-difenil-metilésztert 0,83 ml metánszulfonsav-kloriddal 5 ml tetrahidrofurán és 0,58 ml piridin keverékében a 7.b) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [a]p° = +36° ±1° (c = 0,89, CHCI3); IR spektrum: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (váll), 1630, 1530 (CH2C12); UV spektrum: 259 nm (14 400,C2 Hson).. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: c) 7ß-[(2S)-2-(2-BOC-A mino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 3,89 g, a 7.d) példa szerint előállítható 7/k[(2S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-klór-acetil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,91 g tiokarbamiddal a 7.d) példa szerint reagáltatunk (70 ml dioxán : 1,34 ml ecetsav) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. így kapjuk a nyers, cím szerinti vegyületet, amit közvetlenül feldolgozunk (8.b/ példa). 9. péla a) 7ß\(2R,S)-2-(2-A mino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino j-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 2 g, a 9.b) példa szerint előállítható 7j3-[(2R,S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol)-4-il)-2-(2-acetil-amino-l ,3,4-tiadiazoI-5-il-szulfonil-amino)-acetamído]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 5 ml metilén-diklorid és 0,57 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 15 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.:bomlás közben 220°C felett; [<*£° = +89° ±1° (c = 0,92, H20); IR spektrum: 3600—2500 (széles), 1760, 1690, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum : 263 nm ( 14 800, H2 O). b) 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-5 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-acetamido ]-3-cefém-4-karbo nsav-d ifenil-metilész ter 3 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il-2-(2-acetil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-ecetsavat és 1,83 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert 40 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,8 g hidroxi-benztriazol és 3X0,47 g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 40 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [a]p° = +28° ±ló (c = 0,82, CHCI3); IR spektrum: 3400-2700 (széles), 1778, 1720-1690 (széles), 1525 (CH2 Ci2 ); UV spektrum: 263 nm(20900.C2H5OH). 10. példa a) 7ß\(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-((lR,S)-l-ciano-etámzulfon il-amino )-acetamido ]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 3,18 g, a 10.b) példa szerint előállítható 7(J-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-((lR,S)-l-ciano-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 8 ml metilén-diklorid és 2,5 ml anizol keverékében az l.a) példa szerint 30 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk, így a cím szerinti vegyület kapjuk. Op. : bomlás közben 180°C felett; 102° ±1° (C = 0,91, H2 O); IR spektrum: 3600- zéles), 2255, 1760, 1680, 1640 (váll), 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10 000,H20). b) 7ß[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(( 1R,S)-1- -ciano-etimzulfonil-amino)-acetamido\-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 3,92 g, a !0.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-((l R,S)-l-ciano-etánszulfonamido)-ecetsavat és 3,3 g 70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 30 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (0,915 g hidroxi-benztriazol, 3X0,8g diciklohexil-karbodiimid, mindenkor 7 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. A nyersterméket kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (9:1), a frakciók nagysága 250 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és a termékeket metilén-dikloridból átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [o:]^0 = +8° ±1° (c = 1,02, CHCI3); IR spektrum: 3400, 3300, 2500 (gyenge), 1780, 1720, 1700 (váll), 1635, 1530 (CH2 Cl2 ); UV spektrum : 258 nm (14 200,C2 Hs OH) A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: c) (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2((lR,S)-l-ciano-etánszulfonil-aminoj-ecetsav 2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicint 24 ml metilén-dikloridban 2,3 g 1-ciano-etánszulfokloriddal a 6.c) példa szerint reagáltatunk (8 ml N,0-bisz(trimetil-sziiil)-acetamid, 0,81 ml piridin) és a reakciókeveréket feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül feldolgozunk. 11. példa a) 3-Acetoxi-metil- 7ß\(2R,S)-2-(3-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4- -karboxilát 1,6 g, a ll.b) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(5-BOC-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metánszüÍfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat 3 ml metilén-diklorid és 20 ml trifluor-ecetsav keverékében 30 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd a keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel el-17 hidrátját 400 (s:
