188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 savval az 1 .a) példa szerint reagáltatunk. a reakciókeveréket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op. : bomlás közben 220°C felett; [<*]20 = ♦71°±l°’(c = 0,93, H20); ÍR spektrum: 3600—2500 (széles), 1766, 1690, 1605, 1520 (nujol); UV spektrum: 262(14 800, H20). b) 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-karbcmil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-me-.. tilészter 4,5 g, a 6.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-karbonil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)-ecetsavat és 3,3 g 7/3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 50 ml abszolút tetrahidrofuránban 0,8 g hidroxi-benztriazollal együtt feloldunk. Az oldathoz azonnal, valamint 1 1/2 és 3 óra múlva mindenkor 0,71 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, mindenkor 60 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet szobahőmérsékleten összesen 6 órán át keverjük. A reakciókeveréket hexán-éter (9:1) keverék 1 literébe öntjük, leszívatjuk és a maradékot hexánnal mossuk. A maradékot 1 liter etil-acetáthoz adjuk és keverjük. Az etil-acetátban oldhatatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és az etil-acetátos oldatot egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk, az így kapott nyersterméket 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens éter-etilacetát (1:1) és etil-acetát, a frakciók nagysága 100 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és metiléndiklorid-hexán keverékéből átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [œ]p0 = +25° ±1° (c = 1,01, CHC13); IR spektrum: 3400-2806, 1778, 1700. 1530 (CH2 Cl2); UV spektrum: 263 nm (21 600,C2H5OH). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: c) (2R,S)-2-{2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metil-amino-karbonil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino j-ecetsav 2,73 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicint 8 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal 24 ml metilén-dikloridban 11/2 órán át visszafolyatással melegítünk,miközben tiszta oldat képződik. Az oldatot 0°C-ra lehűtjük, egymás után 0,81 ml piridint és 3,8 g 2-metil-amino-kar■ bonil-amíno-l,3,4-tiadiazol-5-il-szulfokloridot adunk hozzá és az elegyet 1 órán át 0°C-on, valamint 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet jellemzés nélkül feldolgozzuk. (6.b/ példa.) 7. példa a) 7ß\(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamidő\-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 1,21 g, a 7.b) példa szerint előállítható 7j3-(2R)-2-(2--BOC-amino-tiazoI-4-il)-2-metánszulfoniÍ-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3 ml metilén-diklorid és 1 ml anizol keverékében 12 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk, így a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: bomlás közben 206°C felett; IR spektrum: 3600—2500, 1766, 1680, 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10 500,HjO). b) 7ß-[(2R)'-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-ilj-2-metánszulfonil-amino-acetamido j 3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 4,36 g, a 7.c) példa szerint előállítható Iß[(2R)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4- g -karbonsav-difenil-metilésztert 50 ml abszolút tetrahidrofurán és 0,56 ml piridin keverékében 0,81 ml metánszulfokloriddal az l.b) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. A reakcióidő 16 óra. A reakciókeveréket feldolgozzuk és a nyersterméket a 2.b) példa szerint kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Mp0 = -4Ó ±1° (c = 0,94, CHCI3); ÍR spektrum: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (váll), 1630, 1530 (CH2CI2); UV spektrum: 259 nm. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: ^ c) 7ß-[(2R)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 4 g, a 7.d) példa szerint előállítható 7(3-[(2R)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-íl)-2-klór-acetil-amino-acetamido]-3- -cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,94 g tiokarba- 2Q middal 70 ml dioxán és 1,37 ml ecetsav keverékében 5 órán át szobahőmérsékleten és ezt követően 10 órán át 50°C-on keverünk. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, egyszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal a 25 semleges pontig mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket közvetlenül feldolgozzuk (7.b/ példa). d) 7ß-[(2R)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il) -2-klór-acetil-■ -amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil- 20 észter- és 7ß-[(2S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-ü)-2-kl0r-acetil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 9,6 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-kIór-acetil-amino-ecetsavat 9,1 g 7/3-amíno-3-cefém-4-karbonsav-di- 25 fenil-metilészterrel 80 ml tetrahidrofuránban a 6-b) példa szerint reagáltatunk (2,4 g hidroxi-benztriazol, háromszor 2,2 g diciklo-hexil-karbodiimid, mindenkor 20 ml tetrahidrofuránban) és a reakciókeveréket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket négy azonos résziéig tekben egyenként 500 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (85:15).keverék, a frakciók nagysága 25 ml. Először a cím szerinti (2R)-vegyületet eluáljuk: [a]2,0 = -5° ±1° (c = 0,81, CHC13); IR spektrum: 3380, 3250, 1780, 1715, 1700 (váll), 1670, 1510 45 (széles) (CH2C12); UV spektrum: 258 nm (13 500, C2H5OH). Az acil-oldalláncban lévő ecetsav C-2-szénatomján a konfigurációt a (2R)- és (2S)-vegyületre az ureido-cefalosporinokkal összehasonlítva a forgatóképesség változágg sából és az MMR spektrumból (CH-7) állapítottuk meg (v.ö. például H. Breuer és munkatársai: J. Antibiot. 31, 546—560; valamint a 2 924 296 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat). Az ezt követően eluált frakciók a fenti vegyület és a gg megfelelő (2S)-izomer biner keverékéből állnak, amit ismételt kromatográfiával újra szétválasztunk. Utolsóként tiszta (2S) cím szerinti vegyületet eluálunk, [œ]g° = +42°C ±1° (c = 0,82, CHCI3); IR spektrum: 3390, 3270, 1780, 1715, 1700 (váll), 1670 (váll), 1520 (széles) (CH2C12); g0 UV spektrum: 259 nm (14 200, C2H5OH). ej (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-klór-acetil-amino-ecetsav 10 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicin-metilésztert 35 ml metanolban feloldunk és egymás után 23 cc ml vizet és 70 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk 16
