188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 (85:15), a frakciók nagysága 100 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és metiléndiklorid-hexán keverékéből átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [<*]p° = +7° ±1° (C =0,94, CHC13);: IR spektrum: 3400, 3280, 1770, 1750, 1735, 1590, 1530 (CH2CL2); UV spektrum: 254 nm (36 400, C2 HsOH). d) 4-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil-amino)-benzolszulfoklorid 17,3 g szulfonilsavat 100 ml piridinban 0°C-on szuszpendálunk, ezután erélyes keverés közben 0°C-on 1 óra alatt 15,1 ml klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etilésztert csepegtetünk hozzá, és ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot toluolban többször felvesszük és mindig ismételten bepároljuk. Végül a bepárlási maradékot vákuumban 50°C-on 60 órán át szárítjuk. Ezt a maradékot 250 ml abszolút kloroformban szuszpendáljuk és 40°C-ra felmelegítjük. Ezután keverés közben 40°C-on 1 óra alatt részletekben összesen 33,75 g szilárd foszfor-pentakloridot adunk a reakciókeverékhez és 4 órán át visszafolyatással melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket 2,7 liter toluolban felvesszük, jeges vízzel négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket metiléndiklorid-hexán keverékéből kristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 90-91 °C; IR spektrum: 1757, 1591, 1525, 1407, 1375(CH2C12) 4. példa a) 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsó 2 g 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-Cbz-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert 50 ml abszolút jégecetben 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 1 egyenérték hidrogén felvétele után (a hidrogénezés során felszabaduló széndioxidot vizes kálium-hidroxidban abszorbeáljuk) a reakciót megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban felvesszük és egymás után 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid oldattal a semleges pontig mossuk. Ezután az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers amint 20 ml acetonitrilben feloldjuk, az oldathoz 1,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket 500 ml éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszívatjuk, 250 ml éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely a 2.c) példában ismertetett toluolszulfonsavsóval azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 7ß-[f2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 4,4 g, a 4.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsavat és 3,63 g 7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert a 2.d) példa szerint 142 ml tetrahidrofuránban 1,38 ml N-metil-morfolinnal és 1,33 ml klór-hangyasav-izobutiléterrel reagáltatunk. A terméket feldolgozzuk, kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (9:1) és (4:1) keveréke, a frakció nagysága 300 ml. A terméket átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [a]p° = 12°±l°(c = 1,04, CHCl3); IR spektrum: 3400, 1790, 1727, 1698, 1638, 1543, 1498 (CH2C12); Uv spektrum: 258 nm (15 000, CjHjOH) ej (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsav 7.4 g, a 4.d) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsav-metilésztert 270 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 60 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket az 1 .e) példa szerint feldolgozzuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. ÍR spektrum: 3410. 3300-2800 (széles), 1760 (váll), 1725, 1542, 1503 (CH2C12): UV spektrum: 259 nm (8400, C2H5OH). d) (2k,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-Cbz-amino-ecetsav-metilészter 8,61 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-i!)-glicin-metilésztert 85 ml abszolút tetrahidrofurán és 2,66 ml piridin keverékében feloldunk. Ezután az oldathoz keverés közben 0°C-on 15 perc alatt 50 ml abszolút dioxánban oldott 4,74 ml benziloxi-karbonil-kloridot csepegtetünk és az elegyet 3 órán át 0°C-on keverjük. Az elegyet ezután etil-acetátban felvesszük, 1 n vizes sósavval, 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal a semleges pontig mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 400 g kovasavgélen kromatografáijuk 500 ml-es frakciókat szedve, az eluens toluol-etilacetát 95:5 arányú keveréke. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve kapjuk a cím szerinti vegyületet. ÍR spektrum: 3410, 1748 (váll), 1540, 1502; UV spektrum: 258 nm (8800, C2HsOH). 3. példa a) 7ß-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-H)-2-etánszu!fonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 1,367 g, az 5.b) példa szerint előállítható 7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-etánszulfonil-amino-acet- - amido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,6 ml metilén-diklorid és 1,12 ml anizol keverékében 13,9 ml trifluor-ecetsavval az l.a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, kromatografáijuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 205°C felett; [“j^0 = +116° ±1° (c = 0,73, H20); IR spektrum: 3600, 2500 (széles), 1760, 1680, 1640 (váll), 1600, 1520 (nujol); UV spektrum: 251 nm (9800, H20). bj 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-etdnszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészíer 3.5 g 7/3^(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsót 40 ml abszolút tetrahidrofuránban 1 ml piridin jelenlétében 0,8 ml etánszulfokloriddal az l.b) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, kromatografáijuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [k]d° = +18° ±1° (c = 0,97, CHC13); ÍR spektrum: 3380, 3280, 1775, 1710, 1690 (váll), 1630, 1525 (CH2Cl2); UV spektrum: 258 nm(14 300, C2 H5OH). 6. példa a) 7ß[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-metiI-amino-karbonil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-szulfonil-amino)acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 4.5 g, a 6.b) példa szerint előállítható 7/3 [(2R,S)-2- (2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-metil-amino-karbonilamino-1,3,4-tiadiazo!-5-il-szulfonil-amino)-acetaniido]-3- cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 9 ml metilén-diklorid és 1,27 ml anizol keverékében 20 ml trifluor-ecet-2 i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
