188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 2. példa a) 7ß-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metdnszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 2,41 g, a 2.b) példa szerint előállítható 7j3^(2R,S)-2- -(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2 -metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 2 ml anizol keverékében 25 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a terméket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk. Így a cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: bomlás közben 200°C felett; [<xjf>° ~ U17d ± 1° (c = 1,05, víz); IR spektrum: 3600-2500, 1760, 1680, 1600, 1500 (nujol); UV spektrum: 250 nm (10 000, etanol). b) 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-metdnszulfonil-amino-acetamido)-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 1 g, a 2.c) példa szerint előállítható 7(3-[(2R,S)-2- -(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsót 0°C-on 10 ml abszolút tetrahidrofurán és 0,219 ml piridin keverékében 0,119 ml metánszulfokloriddal az l.b) példa szerint reagáltatunk és a terméket feldolgozzuk. A kapott nyersterméket 50 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát 9:1 és 85:15 arányú keveréke, a frakciók nagysága 50 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot metiléndiklorid-hexán keverékéből átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. = + lld± 1° (c = 1,07, CHCl3t); IR spektrum: 3400, 3290, 1780, 1715, 1690 (váll), 1630, 1530 (CH2C12); UV spektrum: 259 nm (14 300,C2HSOH). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: c) 7ß\(2R,Sj-2-(2-BOC-Amino-ttazol-4-il}-2-amino-acetamido}-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsó 7.21 g, a 2.d) példa szerint előállítható 7(3-[(2R,S)-2- -(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-BOC-amino-acetamido]-3- -cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 3,8 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal 100 ml acetonitrilben 8 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A terméket 1000 ml éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszívatjuk, 500 ml éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül feldolgozunk. d) 7ß [(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-BOC-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 2.21 g, a 2.e) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-BOC-amino-ecetsavat 50 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot -20°C-ra lehűtjük és egymást követően 0,756 ml N-metil-morfolint és 0,728 ml klór-hangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Ezután az elegyet 3 órán át -20°C-on keverjük, majd a hőmérsékletét -40°C-ra csökkentjük, 2,0 g 7(3- -amino-3-cefém-3-karbonsav-difenil-metilésztert adunk hozzá szilárd formában, a Teakcióelegyet 10 percig -40°C-on és 2 1/2 órán át 0°C-on keverjük, majd a következőképpen feldolgozzuk: A reakciókeveréket etil-acetátban felvesszük és egymás után 1 n vizes sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal a semleges pontig mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát 95:5 és 4:1 arányú keveréke, a frakciók nagysága 100 ml. A terméket trartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a bepárlási maradékot metilén-diklorid-éter keverékéből átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [“] q0 = + l 1° ± l°(c = 0,86, CH2C12); IR spektrum: 3390, 1778, 1715, 1692, 1635, 1528, (CI12C12); UV spektrum: 258 nm (14 500, C2 HsOH). e) (2R,S)-2-(2-BOC-Ammo-tiazol-4-il)-2-BOC-amino■ecetsav 15 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicin-metilésztert 52,5 ml metanol és 34,5 ml víz keverékében 105 ml 1. n vizes nátrium-hidroxiddal 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk és 2x50 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 100 ml dioxánnal és 14 ml di-terc-butil-pirokarbonáttal elegyítjük és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben a pH-értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával állandóan 8 értéken tartjuk (titrátorral). Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk és vízzel háromszor mossuk. Az egyesített vizes fázisok pH-értékét 0°C-on 4 n sósavval 2-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket metanol-metiléndiklorid-éteT-hexán keverékéből átkristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 168dC; IR spektrum: 3410, 3300-2800 (széles), 1760 (váll), 1725, 1540, 1500 (CH2C12). 3. példa a) 7ß-[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(4-amino-benzol-szulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav 0,4 g, a 3.b) példa szerint előállítható 7(3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 0,98 ml metilén-diklorid és 0,3 ml anizol keverékében 3,7 ml trifluor-ecetsawal az l.a) példa szerint reagáltatunk, a terméket feldolgozzuk, kromatografáljuk és átcsapjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 205°C felett; [<*]£> = -102° + 1° (c = 0,78, H2O); IR spektrum: 3600-2500 (széles), 1760, 1680, 1620 (váll), 1595, 1520 (nujol); UV spektrum : 259 nm (21 000, H2 O). b) 7ß-[(2R,S)-2-{2-BOC-Amino-tiazol-4-ü)-2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 0,95 g, a 3.c) példa szerint előállítható 7j3-((2R,S)-2- -(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-benzolszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-difenil-metilésztert acetonitril-ecetsav 1:1 arányú keverékének 10 milliliterében 0,87 g cinkporral az l.c) példa szerint reagáltatunk, a terméket feldolgozzuk és kromatografáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. [*]TM = U56 ±1° (c = 0,77, CHClj); IR spektrum: 3390, 3280, 1770, 1835, 1690, 1620, 1590, 1530 (CH2C12); UV spektrum: 262 nm (29 800, C2 HsOH). c) 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazol-4-il)-2-(4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-benzolszulfonil-amino)acetamido)-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 3,27 g, a 4.a) példa szerint előállítható 7(3-[(2R,S)-2--(2-BOC-amino-tiazol -4-il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter-p-toluolszulfonsavsót 30 ml abszolút tetrahidrofurán és 0,72 ml piridin keverékében szobahőmérsékleten 2,58 g 4-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-benzolszulfokloriddal az 1 .b) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk és a terméket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket 100 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol-etilacetát (9:1) és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
