188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 1. példa a) 3-Acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- /metànszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 2.6 g, az 1.b) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7/3-((2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilésztert 4 ml metilén-diklorid és 0,62 ml anizol keverékében szobahőmérsékleten feloldunk. Az oldathoz 0°C-ra lehűtött trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet hűtés nélkül 45 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hexán-éter (2:1) 750 ml keveréket adjuk, 5 percig keverjük, a csapadékot leszívatjuk és hexán-éter (1:1) 100 ml keverékével mossuk. Ezután a szűrési maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 100 ml vizet adunk, pH- értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával 7-re beállítjuk és etil-acetáttel extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk. Valamennyi vizes fázist egyesítjük és vákuumban kb. 10 ml-re besűrítjük. Ezt az oldatot 130 g szililezett kovasavgélen (Antec Opti U.P.C.- 12) kromatografáljuk, az eluens az 1—25. frakcióknál víz, a következő frakcióknál víz-CH3CN 95:5 arányú keveréke, a frakciók nagysága 25 ml. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, kb. 10 ml térfogatra besűrítjük és 400 ml etanolba öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, kétszer etanollal és kétszer dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 180ÖC felett; [œ]2p° = +101 °+(c = 0,93, H20); IR spektrum: 3600 — 2400 (széles), 1170, 1748 (váll), 1730 (váll), 1692, 1610, 1530 (nujol); UV spektrum:253 nm(12100, H20). b) 3-Acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4- -il)-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-difen il-metilészter 3,2 g, az l.c) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-iI)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert szobahőfokon 30 ml abszolút tetrahidrofurán és 0,37 ml piridin keverékében 0,39 ml metánszulfonil-kloriddal 3 órán át keverünk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, nátrium-klorid-oldattal még egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, a frakciók nagysága 50 ml, az eluens éter. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3400, 1780, 1715 (széles), 1630, 1525 (CH2CI2); UV spektrum: 257 nm (13 800, C2HsOH). c) 3-A cetoxi metil- 7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4- -il)-2-amino-acetamido]-3-cefém-4karbonsav-difenil-metilészter 5.7 g, az l.d) példa szerint előállítható 3-acetoxi-metil-7í3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 60 ml ecetsav-acetonitril (1:1) keverékében feloldunk, az oldathoz keverés közben 0°C- on 10 perc alatt részletekben 5,7 g cinkport adunk, és az elegyet még 3 órán át 0°C-on keverjük. Ezután a reakcióoldatot a cink maradékáról leszívatjuk, acetonitrillel mossuk és rotációs bepárlóban besűrítjük. A maradékot vízzel elegyítjük, pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 180 g kovasavgélen kromatografáljuk 150 ml-es frakciókat szedve, az eluens etil-acetát és etil-acetát-metanol 9:1 arányú keveréke. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a bepárlási maradékot metilén-diklorid-hexán keverékéből átcsapjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. ÍR spektrum: 3370, 1780, 1740-1690 (széles), 1600 (CH2C12); UV spektrum: 257 nm (10 500,C2HSOH). d) 3-Acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4- -il)-20(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-acetamido\ -3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 4,3 g, az l.e) példa szerint előállítható (2R,S)-2-2(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-ecetsavat és 4,2 g 3-acetoxi-metil-7/3-amino-3- -cefém-4-karbonsav-difenil-metiIésztert 50 ml abszolút tetrahidrofuránban 0,8 g hidroxi-benztriazollál feloldunk. Az oldathoz azonnal, valamint 1 1/2 és 3 óra múlva minden alkalommal 0,71 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, mindig 60 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet összesen 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 1 liter hexán-éter (9:1) keverékébe öntjük, leszívatjuk és a maradékot hexánnal mossuk. A maradékot 1 liter etil-acetáthoz adjuk és keverjük. Az etil-acetátban oldhatatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és az etil-acetátos oldatot egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, a frakciók nagysága 150 ml, az eluens hexán-éter (7:3) keveréke. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3390, 1780, 1725 (széles), 1690, 1635, 1528 (CH2C12); UV spektrum:259 nm(13330,C2HsOH). ej (2R,S)-2-(2-BOC-Amino-tiazoI-4-il)-2-(2,2,2-triklórh -etoxi-karbonil-amino)-ecetsav 5 g, az l.f) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-ecetsav-metilésztert 50 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk és 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk és vízzel kétszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 0°C-ra lehűtjük, a pH- értéket 4 n sósavval 3-ra beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet jellemzés nélkül feldolgozunk. IR spektrum: 3400, 3300- 2750 (széles), 1725 (széles), 1540, 1500 (CH2C12). fj (2R, S)-2-(2-BOC-A mino-tiazo l-4-il)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-ecetsav-metilészter 8,61 g (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-glicin-metilésztert 85 ml abszolút tetrahidrofurán és 2,66 ml piridin keverékében feloldunk. Az oldathoz 5-10°C-on 50 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 4,4 ml klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etilésztert csepegtetünk és az elegyet jégfürdőben 1 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket rotációs bepárlóban besűrítjük, etil-acetátban felveszszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal a semleges pontig mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kivált nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, 200 ml-es frakciókat szedve, az eluens hexán-éter (1:1). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és kristályosítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR spektrum: 3407, 1750 (váll), 1737, 1726 (váll), 1540, 1502 (CH2 CU ); UV spektrum : 258 nm (8806, CH3 OH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I 55 60 65 13
