188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 izomerizálódhatnak. Egy előállított 2-cefém-vegyüIet vagy egy 2- és egy 3-cefém-vegyüIet keveréke önmagában ismert módon az előállítani kívánt 3-cefém-vegyületté izomerizálható. Az izomerek keverékei önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással, kromatográfiával stb. az egyes izomerekre szétválaszthatok. A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti eljárásnak azok a kiviteli alakjai, amelyek szerint a köztitermékekként kapott vegyületeket mind kiindulási anyagokat használjuk és a hátralévő eljárási műveleteket ezekkel végezzük el; vagy az eljárást valamely müveinél megszakítjuk; továbbá a kiindulási anyagokat származékaik alakjában használjuk vagy a reakció során képezzük. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben kiváltképpen előnyöseknek felsorolt vegyietekhez jussunk. Gyógyászati készítmények előállítása A jgyógyászatilag alkalmazható (10 általános képletű vegyületek, ezek hidrátjai és sói gyógyászati készítmények előállításához felhasználhatók. A gyógyászati készítmények magának az (I) általános képletű tiszta hatóanyagnak hatásos mennyiségét tartalmazzák vagy az (I) általános képletű hatóanyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal - amelyek előnyösen parenterális beadásra megfelelnek - keverve. A találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat előnyösen injektálható, például intravénásán beadható készítmények vagy infuzióoldatok formájában alkalmazzuk. Ilyen oldatok például előnyösen az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenzíók, amelyek például a tiszta hatóanyagot vagy a hatóanyagot egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazó liofilizált preparátumokból használat előtt elkészíthetők. A gyógyászati készítmények előnyösen sterilizáltak, és tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferokat. A gyógyászati készítmények, amelyek kívánt esetben további, farmakológiásan értékes anyagokat, például más hatóanyagokat tartalmazhatnak, körülbelül 0,1 —100%, főképpen körülbelül 1 —100% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények önmagában ismert módon, például a szokásos oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatjuk elő. Felhasználás Az (I) általános képletű vegyületek, ezek hidrátjai és gyógyászatilag alkalmazható sói mint antibiotikus hatású szerek gyógyászati készítmények formájában az emberi vagy állati test terápiás kezelésére, így például fertőzések kezelésére alkalmazhatók, amelyeket gram-pozitív vagy gram-negatív baktériumok vagy coccusok, például enterobaktériumok, így Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae vagy Proteus fajok idéznek elő. A fertőzés jellege és a fertőzött szervezet állapota szerint körülbelül 0,5—5 g s.c., i.v. vagy i.m. napi dózisokat használunk kb. 70 kg súlyú melegvérűek (emberek és állatok) kezelésére. Kiindulási anyagok A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásában használt kiindulási anyagok ismertek vagy — ha újak — 12 önmagában ismert módon előállíthatok. A (II) általános képletű kiindulási anyagok, valamint a védett funkciós csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. A (111) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rs és R6 jelentése az (I) általános képlet szerinti és amelyekben az R5 és/vagy R6 csoportban jelenlévő funkciós csoport szabad vagy védett formában van jelen és amelyeket speciálisan az (I) általános képletű vegyületek előállítására dolgoztunk ki, újak és ezek előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületben - a képletben R6 jelentése az (I) általános képlet szerinti és az R6 csoportban jelenlévő funkciós csoport védett formában van — a 2-aminocsoportot egy (V) általános képletű szulfonsavval — a képletben Rs az (I) általános képlet szerinti jelentésű és az R5 csoportban jelenlévő funkciós csoport védett formában van — vagy ennek egy reakcióképes, funkciós savszármazékával vagy sójával acilezzük és kívánt esetben az előállított vegyület védőcsoportjait lehasítjuk és/vagy egy előállított (III) általános képletű vegyületet egy másik (III) általános képletű vegyületté átalakítunk. Egy (VII) általános képletű vegyületben az R6 csoportban jelenlévő funkciós csoport, például karboxi-, amíno- vagy hidroxicsoport egy az előzőekben említett védőcsoporttal, például egy karboxi-, amino- vagy hidroxi-védőcsoporttal védett. Egy (VII) általános képletű vegyületben a 2-aminocsoport adott esetben a szulfoni- Iezési reakciót megengedő csoporttal védett. Ilyen csoportokat az előzőekben, a b) eljárásban (szulfonilezés) a (IV) általános képletű kiindulási anyagokra ismertettük. Egy (V) általános képletű vegyület R6 csoportjában jelenlévő funkciós csoport, például egy karboxi-, aminovagy hidroxicsoport egy, az előzőekben már említett védőcsoporttal, például karboxi-, amino- vagy hidroxi-védőcsoporttal védett. Egy (VII) általános képletű vegyület szulfonilezését egy (V) általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy reakcióképes, funkciós származékával a b) eljárásnál (szulfonilezés) leírtakhoz hasonló módon végezzük. Egy előállított (III) általános képletű vegyületben, amely védett funkciós csoportokat tartalmaz, egy védőcsoportot adott esetben szelektív módon lehasíthatunk vagy adott esetben az acilezési reakciónál felszabaduló funkciós csoportot megvédhetünk. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek, valamint a védett funkciós csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. Az UV spektrumoknál zárójelben adjuk meg az e-értékeket. Az IR spektrumokat hullámszámban (cm-1 ) adjuk meg. A példákban a következő rövidítéseket használjuk: BOC: terc-butiloxi-karbonilcsoport, Cbz: benziloxi-karbonilcsoport, Rf 96: szek-butanol-jége cet-víz (67:10:23) oldószerrendszerben kapott Ráérték, Op.: olvadáspont. A vékonyrétegkromatogramokat SL 254 kovasavgél-lemezeken készítettük (Antec, Birsfelden, Schweiz cég gyártmánya). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
