188452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-tetraazaindének és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 452 2 részben ismertek. Amennyiben nem ismertek, az ismert eljárásokkal előállíthatok. így azok a (III) általános képletü benzoesavak, melyek -Z-R csoportot tartalmaznak, előállíthatok például a megfelelő merkaptóbenzoesavak tioészterezésével, illetve megfelelő hidroxi-benzoesavak éterezésével, illetve megfelelő tioéter-csoportot tartalmazó benzoesavak oxidációjából; az éterezés, illetve tioéterezés történhet lépcsőzetesen is. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját általában inert oldószer jelenlétében vagy távollétében végezzük mintegy -20°C és mintegy 250°C közötti, előnyösen 60-150°C közötti hőmérsékleten. Oldószerként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént; tercier bázisokat, így trietil-amint, piridint vagy pikolint; glikolokat és glikolétereket, így etilén-glikolt, dietilén-glikolt, 2-metoxi-etanolt; ketonokat, így acetont; étereket, így tetrahidro-furánt vagy dioxánt; amidokat, így dimetil-formamidot; szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot. Alkalmazhatók a fenti oldószerek keverékei is. Bizonyos esetekben célszerű lehet katalitikus mennyiségű sav, így p-toluolszulfonsav vagy dehidratálószer, így foszforoxiklorid, polifoszforsav vagy tioniklorid alkalmazása is, amikoris a dehidratálószer oldószerként is szolgálhat. Ha (III) általános képletű vegyületként szabad benzoesavat használunk, akkor a reakciót célszerűen a fenti dehidratálószerek jelenlétében és adott esetben tercier bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük, előnyösen -20°C és 150°C közötti hőmérsékleten. Az átalakítás elvégezhető lépcsőzetesen is. így például lehetséges az, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy Ar-COCl képletű savkloriddal 2-(Ar-COHN)-3-amino-pirazinná, illetve 3-(Ar-COHN)-4-amino-pirazinná acilezzük, majd például POCl3-maI (1) általános képletű vegyületté dehidratáljuk. A (III) általános képletű vegyületek helyett használhatunk (IV) általános képletű aldehidet is, ha oxidálószer jelenlétében dolgozunk. Oxidálószerként előnyösen ként használunk szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol vagy mezitilén jelenlétében, vagy nátrium-diszulfitot oldószer, így dimetil-acetamid jelenlétében, mindig mintegy 80—200°C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű aldehidek általában újak és előállíthatok például a megfelelő hidroxi-aldehid éterezésével. Az (I) általános képletű bázisok savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatók. Ehhez olyan savakat használunk, melyek fiziológiailag alkalmas sókat képeznek, így felhasználhatók szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, hidrogén-halogénidek, így sósav vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, így ortofoszforsav, szulfaminsavak, továbbá szerves savak, különösen alifás, alicikusos, aralifás, aromás vagy heterocikusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mino- és diszulfonsavak vagy leurinsav. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sói felhasználhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Ehhez a hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félszilárd hordozó- vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Ezek a gyógyszerkészítmények mind emberek, mind állatok gyógyítására, különösen szívelégtelenségek leküzdésére felhasználhatók. Hordozóanyagként felhasználhatók szerves és szervetlen anyagok, melyek enterális (például orális), parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, széndhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális adagolásra alkalmasak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy cseppek, rektális adagolásra a szuppozitoriumok, parenterális adagolásra az oldatok előnyösen vizes vagy olajos oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantációk, topikus adagolásra a kenőcsök, krémek vagy porok. Az (I) általános képletű vegyületek liofilizálhatók és a kapott liofilizátum felhasználható például injekciós készítmények előállításához. A felsorolt készítmények sterilizálhatok és/ vagy más segédanyagokkal, így csúsztató, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő anyagokkal, emulgeátorokkal, az ozmózis nyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal, színező, ízesítő és/vagy aromaanyagokkal elegyíthetők. Szükség esetén más hatóanyagokat, például vitaminokat is tartalmazhatnak. Ezeket a gyógyszerkészítményeket az ismert pozitív inotróp hatású készítményekhez, így a Sulmazolhoz vagy Amrinonhoz hasonlóan adagoljuk, előnyösen mintegy 10—500 mg közötti, különösen 20—100 mg közötti dózisban egy adagolási egységre számítva. A napi dózis előnyösen mintegy 0,2—10 mg/kg testsúly. Az egyedi dózis a meghatározott betegtől függ és számos faktor befolyásolja, például a hatóanyag hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, egészségi állapota, neme, az adagolás módja, ideje, a felszívódás sebessége és a betegség foka. Az adagolási módok között az orális adagolás az előnyös. A szívelégtelenség ellen eddig alkalmazott digitálisz-készítményekkel összehasonlítva a találmány szerint előállított készítmények kitűnnek jobb terápiás szélességükkel és perifériás tehermentesítéssel. A következő példákban a szokásos feldolgozás az alábbi eljárást jelöli: szükség esetén vizet vagy hígított nátronlugot adunk a reakcióelegyhez, szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 1. példa 11 g 2,3-diamino-pirazín (Ha), 20,6 g 2-metoxi-4-propargiloxi-benzoesav [olvadáspont: 142°C, előállítás 2,4- dihidroxi-benzoesav-metilészter és propargil-klorid reakciójával 2-hidroxi-4-4propargiIoxi-benzoesav-metilészterré (olvadáspont: 100°C) ezt metil-jodiddal 2-metoxi-4- propargiloxi-benzoesav-metilészterré alakítjuk (olvadáspont: 88°C és elszappanosítjuk] és 300 ml POCl3 keverékét 2 órán keresztül forraljuk. Ezután bepároljuk, a maradékot jeges vízzel elegyítjük és kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló 27,2 g 2-(2-metoxi-4-propargiloxi-fenil)-1,3,4,7-tetraaza-indént leszűrjük, olvadáspont: 189-190°. Analóg módon 2,3-diamin-pirazinból és 4,5-diaminopiridazinból és a megfelelő (III) általános képletű benzoesavból (például o-propargiloxi-benzoesavból, olvadáspont: 82°C; m-propargiloxi-benzoesavból, olvadáspont: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
