188452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-tetraazaindének és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 452 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 2-aril-tetraaza-indének és fiziológiailag alkalmas sói, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1) általános képletben-A-jelentése -N=CH-CH=N vagy -CH=N-N=CH- képletű csoport, Ar jelentése egy alkilrészeiben 1—4 szénatomos dialkil-amino-, egy trifluor-metil- és/vagy egy -Z-R képletű csoporttal, vagy 2—3 -Z-R képletű csoporttal szubsztítuált fenilcsoport, Z jelentése oxigén- vagy kénatom R jelentése 1 —5 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkanil-, alkinil- vagy ciánmetilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak tehát az (la) általános képletű 1,3,4,7-tetraaza-indének imidazo [4-5-b]-pirazinok, lásd The Ring-Index, 2nd Edition, American Chemical Society, No 1176 (1960) és az (lb) általános képletű 1,3,5,6-tetraaza-indének (imidazo [4,5-d] piridazinok, lásd The Ring-Index, No 1177). Hasonló vegyületeket ismertet a 2 305 339 DE közrebocsátási irat. A találmány feladata volt, hogy értékes tulajdonságokkal rendelkező új vegyületeket dolgozzunk ki, különösen olyanokat, melyek gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. Ezt a feladatot az (1) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sói kidolgozásával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban a vérnyomásra, a szív erejére (pozitív inotróp hatékonyság) és az ulkuszra hatnak. A vérnyomásra és a szívre gyakorolt hatás narkotizált vagy ébren lévő kutyákon, macskákon, majmokon vagy törpesertéseken vizsgálható, a pozitív inotróp hatékonyság patkányok, tengerimalacok vagy macskák izolált szívpreparációján (például kara, papiliarizom, vagy perfundált teljes szív) is, például az Arzneimittelforschung 31, 141 — 170 (1981) cikkben ismertetett módon. Az(I) általános képletű vegyületek felhasználhatók gyógyszerként emberek és állatok gyógyításához, valamint köztitermékként más gyógyszerészeti hatóanyagok előállításához. Az (1) általános képletben a fenilcsoport egyszeresen (o-, m- vagy p-helyzetben), kétszeresen (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben) vagy háromszorosan (2,3- -4-, 2,3,5-, 2,3,6- vagy 3,4,5-helyzetben) szubsztituált. Előnyös a 2,4-diszubsztituált, valamint az -o- vagy p-monoszubsztituált fenilcsoport. Az alkilcsoport előnyösen nem elágazó szénláncú és 1- 4, különösen 1-3 szénatomos, vagyis előnyösen metil-, etil-, propil-, de lehet izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy izopentilcsoport is. Az alkenilcsoport előnyösen nem elágazó szénláncú és 2— 4, különösen 3 szénatomos, vagyis előnyösen allil-, valamint vinil-, 1 -propén-1 -il-, butenil-, vagy l-butén-1-il-, 2-butén-l-il-, 3-butén-l-il-, de lehet pentenil-, vagy 1-pentén-1 -il-, 2-pentén-l-il- vagy 2-pentén-l-il-csoport is. Az alkenilcsoport lehet elágazó szénláncú is, vagyis például l-metil-2-propén-l-il-, l-metil-2-butén-l-il-, 2-metil-3-butén-1-il-, 1 ,l-dimetil-2-pripén-l-il-csoport. Az alkinilcsoport előnyösen nem elágazó szénláncú és előnyösen 3, de lehet 2,4 vagy 5 szénatomos is, vagyis propargil-, valamint etinil-, l-propin-1-il-, butinil-, így 1 -butin-1 -il-, 2-butin-l-il-, 3-butin-l-il-, pentinil-, így 1 -pentín-1 -il-, 2-pentin-l-il- vagy 3-pentin-l-il-csoport. Azonban az alkinilcsoport lehet elágazó szénláncú is, vagyis például l-metil-2-propin-l-il-, 1 -metil-2-butin-1 -il-, 2-metiI-3-butin-l-il- vagy l,l-dimetil-2-propin-l-ilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületekben a fenilcsoport előnyösen az alábbi csoportokkal lehet szubsztituálva: metoxi-, propargiloxi-, ciánmetoxi-, valamint dimetil-amino-, dietil-amino-, trifluor-metil-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, viniloxi-, alliloxi-, metiltio-, etiltio-, propiltio-, izopropiltio-, butiltio-, viniltio-, alliltio-, propargiltio-, ciánmetiltio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinil-, izopropil-szulfinil-, butil-szulfinil-, vinil-szulfinil-, allil-szulfinil-, propargil-szulfinil- vagy ciánmetil-szulfinilcsport A találmány szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében legalább a csoportok egyike a fent megadott előnyös jelentések egyikével bír. A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében az Ar olyan fenilcsoportot jelent, amely — egy alkoxi- ésjvagy trifluormetil-, alkeniloxi-, alkiniloxi-, alkiltio- vagy ciánmetoxi-csoporttal van szubsztituálva, ahol az alkil-, allenil- és alkinil-csoportok legfeljebb 3 szénatomosak; — két metoxicsoporttal vagy egy metoxicsoporttal és egy propargilexi- vagy ciánmetoxicsoporttal szubsztituálva van. A fenti (1) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, melyekben a szubsztituensek 2- és/ vagy 4-helyzetben állnak. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag alkalmas sói előállíthatok, ha egy (II) általános képletű diamint, a képletben -A- jelentése a fenti, a) egy (111) általános képletű benzoesawal vagy annak reakcióképes származékával, a képletben Ar jelentése a fenti, vagy b) egy (IV) általános aldehiddel, a képletben Ar jelentése a fenti, reagáltatunk oxidálószer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve fiziológiailag alkalmas sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket egyéb tekintetben a szokásos módon állítjuk elő (például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 23 05 339 DE közrebocsátási irat), vagyis olyan reakciókörülmények között, melyek az ilyen típusú reakcióknál szokásosak és ismertek. Ennek során alkalmazhatók más ismert, itt közelebbről nem tárgyalt változatok is. A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatok olymódon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön felhasználjuk az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Másrészről azonban a reakció elvégezhető lépcsőzetesen is, amikoris több köztiterméket izolálunk. Az (I) általános képletű vegyületet előnyösen a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű benzoesav vagy annak reakcióképes származékának reakciójával állítjuk elő. Reakcióképes származékként különösen alkalmasak a megfelelő nitrilek, savhalogenidek, észterek, amidok, imidsavészterek, imidsavtioészterek, imidsavhalogenidek, amidinek, tiokarbonsavészterek, ditiokarbonsavészterek vagy ortoészterek. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
